吲哚胺-2-3加氧环化酶在HIV感染后CD4 T淋巴细胞凋亡中的作用研究

HIV infection is characterized with CD4 T cells depletion,which leads to immunodeficency. We previously found that both CD4 T express high level of pro-apoptosis makers in HIV infected patients compared to healthy controls. Mean while, the expression of Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is elevated and negatively correlated with CD4 T cells count among patients naive to antiretroviral therapy. As other scholar found that IDO would induce T cells apoptosis in mice, we speculate that IDO might also induce T cells apoptosis in human and would play a role in CD4 T cells depletion in HIV infection. Our projects would investigate the correlation between CD4 T cells apoptosis in HIV infected patients and IDO expression as well as its metabolism products. We would also test wheather IDO and its metabolism product would induce CD4 T cells from HIV patients and health controls in different circumstances in virto. We aim to make clear wheather IDO plays a role in CD4 T cells apoptosis in HIV infection.

CD4 T淋巴细胞减少是HIV感染的重要特征之一，也是导致HIV感染者机体免疫缺陷的重要原因。我们前期研究发现HIV感染者中CD4 T淋巴细胞中细胞外和细胞内凋亡通路均显著活化。我们也发现HIV感染者中吲哚胺2-3加氧环化酶(IDO)水平上调，并与CD4 T淋巴细胞呈显著的负相关。前期文献报道IDO可诱导小鼠T细胞凋亡。结合我们的研究结果，我们推测在HIV感染中IDO可能诱导CD4 T淋巴细胞凋亡，从而在CD4 T淋巴细胞减少中起一定作用。本研究将观察HIV感染者中IDO的活性及其产物与CD4 T淋巴细胞凋亡的相关性；同时也将从体外实验进一步探索在IDO及其不同的产物作用下，以及在HIV和免疫激活状态下CD4T淋巴细胞的凋亡情况，以期验证IDO是否在HIV感染后CD4T淋巴细胞凋亡中起重要作用，为寻找治疗抗HIV的新方法奠定基础。

HIV 感染仍是目前威胁人类生存的重要传染病之一。进行性的CD4 T 细胞减少是HIV 感染的主要特征，也是导致HIV 感染后机体免疫缺陷的重要原因。然而，目前CD4 T细胞减少的机制不甚明确。我们根据前期观察到的现象及研究结果推测，色氨酸代谢途径的关键酶——吲哚胺2-3加氧环化酶（IDO）可能在HIV感染所致的CD4 T细胞凋亡中发挥重要作用。本项目就此开展了一系列研究。我们首先观察了HIV感染后IDO活性的变化，我们发现未经治疗的HIV感染者IDO活性显著高于健康志愿者；即使经过治疗后，IDO活性有所降低，但仍不能恢复至正常水平；IDO活性与患者CD4 T细胞数量呈负相关。其次，我们探索了HIV感染后CD4 T细胞减少的主要原因，我们发现在HIV感染后CD4 T细胞发生凋亡和焦亡的比例也明显增加；其中焦亡在HAART之后可恢复到正常水平，而凋亡在HAART后仍高于正常水平，提示凋亡和焦亡都是HIV感染后CD4 T细胞减少的重要原因。在免疫重建不全患者中，凋亡比例异常增高，而且与IDO活性呈有明显正相关。最后，我们进行了体外试验。在外周血CD4 T细胞在与HIV共培养的试验中，我们并未证实IDO活性导致CD4 T细胞凋亡或焦亡。通过本项目的开展，进一步明确了IDO在HIV感染中的重要致病作用，也进一步阐明CD4 T细胞数量减少是通过多种程序性死亡所导致。此外，本项目也提出IDO作为潜在靶点将来用于提高CD4 T细胞计数，治疗免疫重建不全的可能性，但仍需进一步研究证实。