一个从端粒组分衍生出的长链非编码RNA53在衰老中的作用研究

Both mitochondria and telomere play important role in aging. Recent studies indicate potential telomere-mitochondria connection which they can influence the state and function of each other and play synergistic role in aging. Our preliminary results suggest: (1)The RNA400 derived from one telomeric component can be imported into mitochondria and cleaved to be a long non-coding RNA (LncRNA) which named as RNA53. (2)Importantly, RNA53 is subsequently exported from mitochondria to cytosol. (3) Cytosolic RNA53 accelerates cellular senescence. (4) The mechanism studies indicate that RNA53 might cause mitochondrial dysfunction including of the decrease of mitochondrial membrane potential and ATP production, the increase of ROS level. In this study, we will focus on the RNA53 processing and export pathways, identify its binding partners in mitochondria and cytosol, explore its mediated mitochondrial retrograde pathway, and investigate the effect on aging of each related binding partners. This study will have original and creative significance in uncovering LncRNA as specific signaling transducer to mediate mitochondrial retrograde pathway, expanding the knowledge of telomere-mitochondria connection, and revealing novel mechanism of aging.

线粒体和端粒体系在衰老中都起着重要作用。最近的研究表明端粒体系和线粒体之间存在联系，协同在衰老中起作用。我们前期的初步研究结果表明：（1）从一个端粒组分衍生出的RNA400能以PNPASE依赖的方式进入线粒体，并在线粒体内被剪切加工成长链非编码RNA,命名为RNA53；（2）重要的是，RNA53随后又被转运出线粒体进入细胞质中；（3）细胞质中的RNA53能促进细胞衰老；（4）初步的衰老机制研究表明RNA53可能影响到线粒体的功能，例如线粒体膜电位降低、ATP合成下降、ROS水平升高等。本项目拟以RNA53为中心，围绕RNA53的剪切加工、转运、在细胞质中特异作用靶点以及参与调控的信号途径，深入研究参与这些过程的相关蛋白在衰老中的作用。此项研究对揭示LncRNA作为特异的信号分子参与线粒体逆行信号通路的机制、拓展对端粒体系和线粒体之间联系的认识、阐明衰老新机制，均有原创性的重要意义。

本项目计划以Terc53为中心，围绕Terc53的剪切加工、转运、在细胞质中的特异作用靶点以及参与调控的信号途径，深入研究参与Terc53代谢过程的相关蛋白在衰老中的作用。根据项目的研究计划和研究目标以及项目实施过程中遇到的问题和根据新的发现做出的研究计划的调整，我们在本项目中实际开展的主要研究内容和取得的结果有：.（1）部分揭示了hTERC在线粒体内剪切加工成Terc53和Terc53转运出线粒体的机制。发现位于线粒体的核糖核酸酶RNASET2将进入线粒体的全长Terc降解加工成Terc53，位于线粒体的PNPASE可能影响Terc53从线粒体转运进入到细胞质中（Cell Reports，2018）。.（2）部分揭示了细胞质中Terc53的功能。发现细胞质中的Terc53能够加速细胞衰老并影响小鼠海马区的功能，线粒体功能受损可导致细胞质中Terc53的水平升高，反过来细胞质中Terc53的水平对线粒体功能没有影响（Protein Cell，2019）。.（3）揭示了hnRNP F, hnRNP H1, 和hnRNP H2与hTerc的结合机制以及在调控端粒酶功能中的作用。发现hnRNP F/H可以和 hTERC 的 5’末端区域结合， hnRNP F/H也与端粒酶复合物其他蛋白有直接相互作用，在调节端粒酶活性和端粒长度中起重要作用（Cell Death & Differentiation，2019）。.（4）揭示了SASP中的关键组分IL-1α的非经典分泌途径在细胞衰老和SASP中的作用。发现在细胞衰老过程中S100A13的表达上调、Cu2+水平升高； S100A13可影响NF-kB的转录活性和SASP因子的表达；过表达S100A13加速细胞衰老，而敲低S100A13或降低Cu2+水平则延缓细胞衰老（Aging (Albany NY)，2019）。.（5）在小鼠中探索了含笑内酯的二甲氨基Michael加成衍生物DMAMCL (又称ACT001)的抗衰老作用。发现从中年小鼠开始长期服用DMAMCL耐受良好且安全，并能改善雄性老年小鼠的健康状况（Aging (Albany NY)，2019）。