IL17-ERK2-MPTP通路启动下肢深静脉血栓形成机制研究

Deep venous thrombosis is the common peripheral vascular disease, its mechanism remains unclear.The latest studies have reported that platelets are not only invovled in the formation of artery thrombosis, but also contributed to the initate of venous thrombosis.Our recent studies proved that IL-17 facilitates platelets activation through ERK2 pathway. Moreover, the inhibitor of the mitochondrial permeability transition pore (MPTP) could repress the platelets activation induced by IL-17.Thus, we hypothesize that proinflammatory cytokine IL-17 might promote platelet activation by inducing the open of MPTP,which triggers the formation of DVT. In this study, we would establish DVT mouse model, and the recombinant IL-17 and MPTP inhibitor would be injected to investigate the platelet activation, particle release, and the formation of DVT in vivo and vitro.The relationship between ERK2 and the other signal pathway associated with MPTP open would be further detected, which would clarify the mechanism of IL17-ERK2-MPTP pathway in paltelet activation, particle release, and the formation of DVT and provide a new target for the prevent, diagnosis and treatment for DVT.

下肢深静脉血栓（DVT）是常见的周围血管疾病，其发病机制尚未完全阐明。最新观点认为血小板不仅参与动脉血栓的形成，其在DVT的启动中也发挥重要作用。我们新近研究不仅证实促炎因子IL-17可以通过ERK2信号通路诱导血小板活化，而且线粒体通透性转换孔（MPTP）特异性抑制剂环孢菌素可以抑制IL-17诱导的血小板体外活化。因此，我们假设促炎因子IL-17通过ERK2信号通路诱导MPTP开放，促进血小板活化、释放促凝血颗粒，启动下肢深静脉血栓形成。本研究拟建立DVT小鼠模型，给予重组IL-17和MPTP抑制剂环胞菌素干预，体内和体外观察静脉血栓形成及血小板活化和释放凝血颗粒情况；体外探索ERK2与介导MPTP开放主要信号通路的关系，阐明IL17-ERK2-MPTP通路诱导血小板活化、释放凝血颗粒、促静脉血栓形成的作用机制，为下肢深静脉血栓形成及其他血栓性疾病的诊断和防治提供新靶点。

下肢深静脉血栓（DVT）是常见的周围血管疾病，近年来发病率明显上升，DVT导致的静脉功能不全及并发的肺栓塞严重危害患者劳动力及生命安全，然而其发病机制尚未完全阐明，因此完善其发病机制，寻找该病有效的预防和治疗方法意义重大。最新观点认为血小板不仅参与动脉血栓的形成，其在DVT的启动中也发挥重要的作用。我们先前研究证实，促炎因子IL-17可以通过ERK信号通路诱导血小板活化，而且线粒体通透性转换孔（MPTP）特异性抑制剂环孢菌素可以抑制IL-17诱导的血小板体外活化。在此项目中，我们主要研究了DVT患者发生肺动脉栓塞的危险因素，IL-17以及IL-9对DVT形成的影响。通过对421例DVT患者的临床资料进行分析，我们发现心脑血管疾病及慢性炎症性疾病与DVT患者发生肺栓塞有关，其中冠心病，心脏瓣膜病，心源性肺动脉高压，扩张型心肌病，慢性肺炎和慢性支气管炎是DVT患者发生肺栓塞的危险因素。收集DVT患者的血标本，我们发现IL-17可以通过ERK2和P53信号通路诱导MPTP开放，从而促进人血小板的聚集和活化；我们还建立了小鼠的DVT模型来研究IL-17对DVT形成的影响，结果显示，IL-17可以通过促进小鼠血小板的聚集活化，促进中性粒细胞在血栓中的浸润和内皮细胞的活化，从而促进小鼠DVT的形成。此外，我们还发现DVT患者的血清IL-9和CD62P的水平比非DVT患者的水平高，小鼠血小板上有IL-9受体的表达，且IL-9可以通过JAK2-STAT3信号通路促进ADP诱导的小鼠血小板的体外聚集和活化。在小鼠DVT模型中，注射IL-9后血栓的长度、重量、血栓内活化血小板的比例比正常组高，而注射IL-9单抗后血栓长度、重量和活化血小板的比例比正常组低，因此可以得出IL-9可以通过促进血小板的功能从而促进DVT的形成。我们的这项研究进一步阐释了DVT的发病机制，为DVT的早期诊断和治疗提供了新的靶点，为预防DVT患者发生肺栓塞提供了证据。