铑催化不对称共轭加成构建手性四氢萘关键中间体合成研究

As an important pharmaceutical intermediate, the chiral 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene skeleton is widely existed in various natural products and medicine. But limited methods have been developed for the synthesis of chiral 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, which are mostly challenging depending on the chiral starting materials or resolution. New catalytic enantioselective synthesis for the key intermediate is highly demanded. In this project, we will develop a new method for the construction of key intermediate of chiral 1,2,3,4-tetrahydonaphthalene, which based on Rh-catalyzed asymmetric arylation of alkyl β,γ-unsaturated α-Ketoamides and the transformation of produts’ ketone moeity.

手性四氢萘骨架广泛地存在于各种天然产物以及药物中。但手性四氢萘骨架的构建方法十分有限，通常需要从手性原料合成或拆分，严重制约了四氢萘及其衍生物在医药方面的应用。发展新的方法学实现手性四氢萘关键中间体的合成具有重要的学术价值和应用前景。本项目拟发展一种基于铑催化不对称1,4-加成构建手性四氢萘骨架关键中间体的方法，为手性四氢萘化合物的合成提供一条便捷的方法。

四氢萘类化合物是一种十分重要的中间体，广泛用于医药、化工、新材料和高分子领域，手性四氢萘骨架广泛地存在于各种天然产物以及药物中。本项目拟发展一种基于铑催化不对称1,4-加成构建手性四氢萘骨架关键中间体的方法，为手性四氢萘化合物的合成提供一条便捷的方法。. 在此研究背景下，我们完成了以下的研究工作：1，对芳基硼酸与β，γ-不饱和酮酰胺的加成产物羰基还原的条件筛选，优化的Appel-Lee 反应条件，可以很好的实现该加成产物中羰基的还原（获得高收率的同时对映选择性得到完全保持）（Scheme 1）；2，我们通过帕瑟里尼反应 (Passerini reaction)合成了一系列β,γ-不饱和α-酮酰胺，然后再用实验室已报道的成熟地合成路线即铑催化芳基硼酸对β,γ-不饱和α-酮酰胺1,4-选择性不对称加成反应制备了一系列γ-碳手性α-酮酰胺化合物；3，γ-碳手性α-酮酰胺的普适性的考察。我们就利用发展的改进的Appel-Lee 反应，对合成的一系列γ-碳手性α-酮酰胺化合物的羰基进行还原；4，利用我们发展的方法，合成了一种具有选择性识别血清素再提取的抑制剂Sertraline (舍曲林)，较之以前的方法，效率得到了明显的提高。. 项目执行后期，完成了上述工作的成文并发表，同时在实验室团队基础上探索新的不对称反应。