天然产物荜茇明碱导向的日本血吸虫SjTGR抑制剂的设计、合成和作用机制研究

Schistosoma japonicum is one of the most prevalent and serious parasitic diseases in the world and remains an important public health problem in China. Schistosoma japonicum thioredoxin glutathione reductase(SjTGR) enzymes plays a critical role in physiological functions of an organism and protects schistosomes from host immune attack, and has been identified as potentially important drug targets. In the project, we will design and synthesis a series of piplartine and its analogues bearing Michael acceptor moiety as potential selenocysteine residue of SjTGR inhibitor, including various number of the Michael acceptor, diverse Michael acceptor electrophilic activity, different number and position of substitution group and hybrid with praziquantel. The atischistosomal, reactive oxygen species production, inhibition of both SjTGR and other activities will be investigated. In additional, the detail mechanism and structure-activity relationship will be also discussed. We hope through these studies to find high efficient and low toxicity potential candidates for antischistosomal drugs.

日本血吸虫病是严重影响我国人民健康的重大寄生虫疾病之一。日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶(SjTGR)是目前已知的唯一抗血吸虫药物靶标酶，在维持血吸虫体内氧化还原平衡中起着关键作用。本项目针对SjTGR结构功能特点，以具有抗血吸虫作用的天然产物荜茇明碱为先导化合物，基于迈克尔加成受体策略，从迈克尔加成受体结构和数目、迈克尔加成受体亲电能力、取代基的电子效应和与其它药效团杂合等因素，设计合成一系列荜茇明碱衍生物，研究其抗血吸虫活性、抑制SjTGR能力和促进血吸虫体内活性氧生成等的化学结构基础，探讨其构效关系和作用机制。研究结果将为发展新型抗血吸虫药物提供一定的基础数据和理论依据，并有望发现具有发展前景的抗血吸虫后备药物。

日本血吸虫病是严重影响我国人民健康的重大寄生虫疾病之一。日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶(SjTGR)是目前已知的唯一抗血吸虫药物靶标酶，在维持血吸虫体内氧化还原平衡中起着关键作用。本项目针对SjTGR结构功能特点，以具有抗血吸虫作用的天然产物荜茇明碱为先导化合物,设计合成了多个系列荜茇明碱衍生物，系统研究了体内外抗血吸虫活性、抑制SjTGR能力和促进血吸虫体内活性氧生成等的化学结构基础，探讨了构效关系和作用机制。取得了以下成果：.（1）阐明了荜茇明碱抗血吸虫活性的结构基础。荜茇明碱的骨架结构完整性是其抗血吸虫活性的前提，Michael加成受体单元是其活性的主要因素，并以内酰胺为主；苯环上取代基通过调控其亲脂性发挥作用。.（2）明确了PL及其类似物活性主要受到亲电性和亲脂性双重因素调控。提高亲电性和调控合适的亲脂性，有助于发挥更佳的抗血吸虫活性。筛选出了2个与临床药物吡喹酮相当的体外杀灭血吸虫成虫的化合物40和42。发现PL对体内童虫和成虫都具有较好的杀灭作用，并筛选出了高于PZQ药效的体内安全剂量。.（3）证明了PL及其类似物抗虫作用初步机理。其主要通过破坏虫体结构，诱导ROS产生，并与sjTGR发生相互作用等方式发挥抗血吸虫作用，其中化合物的亲电性是其主要调控因素。.以上结果为设计此类新型抗血吸虫候选药物提供了一定的基础数据，并为从化合物亲电性、ROS等角度设计新型抗血吸虫药物提供了较好的借鉴。