血管稳态失衡中的细胞命运转变及调控机制研究

Atherosclerosis may result in myocardial infarction and stroke, and is becoming the first killer of people’s life in China. However, the basic cellular and molecular mechanisms for the atherosclerosis remain incompletely clear. During the vascular disease development, many types of cells or cell lineages take part in the atherosclerotic plague formation, and their developmental origins and functions in the pathophysiological process remain largely unknown. In this grant proposal, we will generate new tools for genetic lineage tracing and use it to isolate different vascular smooth muscle cell populations that derive from different developmental origins. Through gene expression analysis, we aim to find specific molecular markers and generate new mouse genetic tools based on them to study smooth muscle cell sub-populations. By newly developed genetic systems, we will study the sources of smooth muscle cells and macrophages in the atherosclerosis and also molecular mechanism that regulates cell fate determination. The newly developed system will also be useful to more precisely target different populations of smooth muscle cells or macrophages in the atherosclerotic plagues. In summary, this study will utilize new technology to study cell origin and fate during atherosclerosis, providing new cellular and molecular mechanisms for the pathophysiological process, and also potential therapeutic targets.

动脉粥样硬化引起的心肌梗死和脑卒中已经成为我国人民最主要的死亡原因，但动脉粥样硬化的发病机制至今尚未明确。在血管病变的发生发展过程中，有许多不同类型的细胞参与了动脉粥样斑块的形成，这些细胞的来源及在病理生理过程中的细胞命运还未完全清楚。研究血管稳态失衡中特定类型细胞的起源及命运，揭示特定类型细胞在稳态及病理生理中的转分化现象具有重大的科学意义。我们通过构建新的遗传示踪工具小鼠，分离得到发育过程中不同组织来源的血管平滑肌细胞，通过全基因表达谱分析寻找特异性的分子标记并构建新的遗传工具，深入研究特定平滑肌细胞在疾病发生发展中的功能。通过构建特异性遗传靶向工具，研究平滑肌细胞及巨噬细胞在动脉重塑过程中的来源以及细胞命运决定的分子调控机制，为特异性靶向这些在粥样斑块中不同来源的平滑肌细胞及巨噬细胞提供新的思路,为动脉粥样硬化的发病机制建立新理论和提供防治新靶点。

动脉粥样硬化引起的心肌梗死和脑卒中已经成为我国人民最主要的死亡原因，但动脉粥样硬化的发病机制至今尚未明确。在血管病变的发生发展过程中，有许多不同类型的细胞参与了动脉粥样斑块的形成，这些细胞的来源及在病理生理过程中的细胞命运还未完全清楚。研究血管稳态失衡中特定类型细胞的起源及命运，揭示特定类型细胞在稳态及病理生理中的转分化现象具有重大的科学意义。在该项目中我们主要通过构建特异性遗传靶向工具，研究平滑肌细胞及巨噬细胞在动脉重塑过程中的来源以及细胞命运决定的分子调控机制，为特异性靶向这些在粥样斑块中不同来源的平滑肌细胞及巨噬细胞提供新的思路,为动脉粥样硬化的发病机制建立新理论和提供防治新靶点。我们建立了双同源重组酶介导的遗传谱系示踪新技术，利用新技术解决了细胞命运相关的争议性问题如心脏是否存在心肌干细胞。然后我们利用示踪新技术发现了位于血管壁外膜的平滑肌干细胞，这些Sca1+PDGFRa+干细胞能够在动脉损伤修复过程中转变为新的平滑肌细胞，参与血管的修复再生。利用CRISPR/Cas9基因编辑技术纠正了家族性高胆固醇血症中的LDLR突变，缓解了动脉粥样硬化的表型。发现c-Kit+干细胞在动脉粥样硬化中的新功能及衰老相关高血压的免疫调控新机制。上述研究成果为升入理解血管稳态与重塑过程中的细胞及分子机制提供了新的理论、研究思路和新技术。