血浆激肽释放酶-激肽系统对内皮祖细胞的调控在血管稳态失衡中的作用与机制

Rheumatoid arthritis (RA) is a major autoimmune disease which is characterized by development of atherosclerosis. Cardio-cerebrovascular diseases are major cause of mortality and morbidity in these patients. However, the mechanisms underlying the desruption of vascular homeostasis and vascular remodeling in RA remain poorly understood. Recently, we found that plasma kallikrein-kinin System (KKS) not only plays an important role in the pathogenesis of RA. but also inhibits the function of endothelial progenitor cell (EPC). It has been well known that EPC is critical for vascular repair and thus the maintenance of vascular homeostasis. In this proposal, we hypothesize that the KKS regulation of EPC function contributes to vascular homeostasis desruption and vascular remodeling, leading to development of atherosclerosis in the setting of arthritis. To test our hypothesis, we will observe the phenotype of KKS deficient mice in combination with KKS inhibitors in the model of arthritis with atherosclerosis. We will investigate the in vivo activities of the KKS in regulation of EPC, and will determine the role of the KKS in vascular repair impairment and atherosclerosis pathogenesis, as well as the underlying mechanisms. Our study will for the first time reveal the importance of the KKS in vascular homeostasis desruption and vascular remodeling, and will offer novel insight into the pathogenesis of inflammation-induced atherosclerosis. Additionally, this project will provide new molecular marker and therapeutic target for diagnosis and prognosis of cardio-cerebrovascular diseases.

类风湿性关节炎（RA）等自身免疫性疾病患者普遍并发动脉粥样硬化，心脑血管性疾病占其死亡原因的首位。目前RA患者血管稳态失衡和血管重构的机制不清楚，是亟待解决的临床难题。我们近来发现，血浆激肽释放酶-激肽系统 (KKS)不但在关节炎发病中起重要作用，而且抑制内皮祖细胞（EPC）的功能。EPC在维持血管稳态中非常关键。本项目的假说是，KKS调控EPC功能，介导血管稳态失衡和血管重构，是RA动脉粥样硬化形成的重要因素。我们将应用KKS缺陷小鼠，结合KKS抑制剂，通过关节炎并发动脉粥样硬化模型，研究在关节炎发病中KKS通过调控EPC功能，介导血管损伤修复障碍和动脉粥样硬化形成的作用，并剖析其作用机制。本项目将首次揭示炎症环境下KKS介导的活化网络在血管稳态失衡与血管重构中的重要作用，将为阐明炎症诱发动脉粥样硬化的演变过程和发病机制提供创新性认识，为心脑血管性疾病的转归揭示新的分子标志及干预靶点。

本项目针对自身免疫性疾病如类风湿性关节炎（RA）导致动脉粥样硬化，旨在认识血浆激肽释放酶-激肽系统 (KKS)在血管稳态失衡和血管重构的作用和机制，探索关节炎的病理变化如何影响内皮祖细胞的功能。KKS由前激肽释放酶（Kal）、凝血因子XII(FXII)和高分子量激肽原（HK）组成。首先，应用KKS基因敲除小鼠，结合KKS抑制剂，通过K/BxN血清诱导关节炎模型，我们发现Kal、HK及其裂解产物缓激肽构成新的活化途径，在关节炎发病机制中起重要作用， 但是FXII不发挥作用。Kal的活化促进内皮祖细胞向滑膜组织迁移，是导致关节炎发病的新机制。内毒素在关节炎和动脉粥样硬化发病中起关键作用。应用内毒素血症模型，发现HK作为新的内毒素载体，在内毒素血症形成中起根本作用；同样地，HK在高脂饮食介导代谢性内毒素血症中发挥重要作用。给关节炎发病小鼠喂食高脂饮食时，HK促进动脉粥样硬化形成，并降低循环内皮祖细胞的数量，提示HK促进炎症介导的血管稳态失衡和动脉粥样硬化形成，其机制是介导高脂饮食所致代谢性内毒素血症和减少循环内皮祖细胞。HK的裂解产物包括裂解的双链HKa和缓激肽。HKa抑制内皮祖细胞的增殖、迁移和血管新生能力，而缓激肽促进内皮祖细胞向炎症滑膜组织归巢，并抑制其增殖、迁移和血管新生能力。虽然FXII不参与上述过程，但是其在凋亡细胞促凝活性中起主要作用，可能参与动脉粥样硬化继发血栓形成。上述研究结果支持本项目的假说，即KKS调控关节炎症，抑制内皮祖细胞功能，介导高脂饮食所致的代谢性内毒素血症，这些因素综合导致血管稳态的破坏，是关节炎诱发动脉粥样硬化的重要机制。这些研究结果首次揭示KKS介导的炎症网络在血管稳态失衡与血管重构的重要作用，为阐明炎症诱发动脉粥样硬化的演变过程提供了创新性认识，为评价血管性疾病揭示了新的分子标志物，为改善血管性疾病的转归揭示新的干预途径和靶点，并推动认识KKS在其它血管性炎症病理过程作用中的研究。