雌激素受体结合gp130胞内结构域抑制IL-6/gp130炎症信号通路的抗动脉粥样硬化分子机制研究

IL-6/gp130 signaling pathway is the key factor in stimulating the development of Atherosclerosis (AS). Therefore, inhibition of the activity of IL-6/gp130 signaling pathway becomes a hot topic in the field of prevention and treatment of AS. The applicant’s previous research showed that estradiol combining with testosterone can significantly downregulate the expression of gp130. Both estrogen receptor α and β can bind with gp130 to interfere its function, inhibit the following signal transduction, finally have the anti-atherosclerosis effect. However, the mechanism of how does estrogen/estrogen receptor influence the expression, structure and function of gp130 is still unclear. This research will be based on the applicant’s present results, and will have a further study on the molecular mechanism on how does estrogen/estrogen receptor inhibit gp130 expression and how does estrogen receptor bind with gp130 using HUVECs and ApoE-/-gp130CD-/- mice, which would provide a more specific evidence in the anti-atherosclerosis effect of estradiol combining with testosterone by inhibiting the IL-6/gp130 signaling pathway, and for gp130, provide a research basic in becoming a new bio-marker in AS treatment.

IL-6/gp130信号通路的激活是促进动脉粥样硬化（AS）发生发展的关键因素。如何抑制该信号通路的活化及相关分子机制研究是目前AS防治研究的热点。申请者前期基金研究发现，雌雄激素协同作用可明显抑制gp130蛋白的表达，雌激素受体α和β均可与gp130结合从而改变gp130的蛋白质结构与功能，抑制下游信号通路的激活，起到抗AS的作用。然而，雌激素/雌激素受体对gp130蛋白水平、结构与功能影响的具体机制尚不明确。本研究拟在前期基金研究基础上，进一步在细胞水平探讨雌激素/雌激素受体对gp130蛋白表达抑制效应以及雌激素受体与gp130结合的分子机制，利用ApoE-/-伴gp130CD-/-鼠验证雌激素/雌激素受体影响gp130水平、结构及功能的分子机制，为雌雄激素协同作用抑制IL-6/gp130信号通路从而发挥抗炎抗AS效应提供更详尽的理论基础，为gp130作为AS防治的新靶标提供实验依据。

动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是一种多因素导致的慢性炎症反应性疾病 ，炎症贯穿于AS发生和发展的全过程，从内皮细胞的损伤到复合型病变的形成，大量的炎性因子参与其中，加速AS进程，同时炎性因子与斑块的不稳定性密切相关，这将炎症和AS后续的临床事件（如：不稳定性心绞痛、心肌梗死、猝死和中风）联系起来，使其成为心脑血管疾病的独立危险因子。白细胞介素6（Interleukin-6,IL-6）是一种多效性的细胞因子，糖蛋白130（Glycoprotein130,gp130）是IL-6的信号转导受体，IL-6/gp130信号通路在促AS效应中发挥着重要作用。因此，通过降低gp130蛋白的表达或改变gp130蛋白的结构及功能，从而抑制该信号通路的激活是当前抗AS防治的热点。本课题主要研究雌激素/雌激素受体是通过何种途径影响gp130蛋白水平。本研究检测了绝经后女性冠心病患者血清sgp130及雌二醇（Estradiol,E2）水平，发现绝经后女性冠心病患者血清E2和sgp130水平降低，且血清E2水平与sgp130呈显著正相关；在细胞学水平我们发现，雌激素及其受体α、β可以通过激活ADAM10和ADAM17，有效抑制细胞膜上gp130蛋白的表达，增加细胞培养上清sgp130的水平，从而阻断IL-6 trans信号通路，发挥抗AS的作用；动物学水平上我们发现雌雄激素的补充和肝gp130敲除会导致小鼠血清TC、TG、LDL-C及TMAO水平降低，主动脉和主动脉瓣膜斑块沉积减少，且肠道短链脂肪酸生成菌，如Blautia丰度增加；小鼠gp130结构域敲除和雌激素补充会导致其血清炎性因子如IL-6，IL-10，CRP等水平降低，ADAM10和AMAD17水平降低，sgp130水平增高。因此，雌雄激素可以协同肝gp130蛋白从而延缓动脉粥样硬化的进展。