苦参发挥抗流感及流感引起的炎性损伤作用的物质基础及分子机理研究

Influenza A virus has the characteristics of high infection, fast transmission, easiness of causing varying degrees of body damage, which threatens human's health. Influenza virus is prone to drug resistance because of subtype diversity and susceptibility to mutation. Therefore, the development of new anti-influenza drugs is very important. Suppressing the influenza virus and reducing the inflammatory damage caused by the excessive immune response are two important aspects of anti-flu treatment. Our previous work showed that Sophora flavescens can direct suppress the influenza virus and inhibit the inflammatory damage caused by the virus. The prenylated flavonoids and quinolizidine alkaloids are likely to be the main active ingredients for the treatment of influenza. This project aims at the study on antiviral activity, inflammatory cytokines inhibition and macrophage function regulation of different levels extraction of Sophora flavescens, with modern pharmacological models and methods. The work will help us to clarify the basis matter and mechanism of Sophora flavescens on anti-influenza A virus and anti-inflammation. These studies will contribute to the traditional anti-influenza treatment.

甲型流感病毒传染性强，传播速度快，严重威胁人类健康。流感病毒亚型多样、易突变从而产生耐药性。因此，新的抗流感药物在作用机制上亟待突破。抑制流感病毒和降低免疫反应引起的炎性损伤是流感治疗的两个重要方面。我们在前期研究中发现，苦参在抗流感病毒的同时，还参与免疫调节降低炎性损伤，其主要活性成分异戊烯基黄酮和喹诺里西啶生物碱是其兼具抗病毒、抗炎活性的关键。本项目以苦参为研究对象，对其提取物、活性部位和单体化合物在抗流感病毒、抑制病毒引起的宿主炎性反应、调节巨噬细胞功能等方面进行评价和研究，通过对流感病毒感染巨噬细胞“化合物-基因-蛋白-通路”网络的检测和分析，阐明苦参参与流感病毒感染宿主细胞作用的环节，揭示苦参有效成分抗流感病毒和病毒诱导炎症过度应答的化学物质基础和分子机理，为苦参治疗流感的进一步开发和利用奠定基础。为在中医整体观指导下的，以“扶正祛邪、标本兼治”为原则的流感治疗策略增添新的依据。

苦参，豆科槐属植物，通常以干燥根入药，在治疫、抗病毒以及抗炎免疫调节方面均有应用。苦参化学成分主要包含黄酮和生物碱两大类，其中异戊烯基黄酮和喹诺里西啶生物碱含量最为丰富。流感是严重威胁人类健康的急性呼吸道传染病，由于疫苗的滞后性和药物耐药性的出现，使得新型抗流感病毒药物在作用机制上亟待突破。抑制流感病毒和降低多度的炎性损伤是流感治疗的两个重要方面。本项目以苦参为研究对象，对其提取物及单体化合物在抗流感病毒、降低宿主炎性反应、调节巨噬细胞功能等方面进行评价和研究，揭示苦参有效成分抗流感病毒和体外抗炎活性的物质基础和分子机理。通过大量筛选从苦参中共发现具有抗炎活性黄酮类化合物22个，生物碱类化合物4个，具有抗流感病毒活性黄酮类化合物2个。初步认定苦参中的黄酮类成分是其抗病毒、免疫调节和抑制炎症因子风暴的主要成分，抗炎活性优于直接抗流感病毒活性。苦参中抗炎活性显著的黄酮类成分主要为其中丰富的异戊烯基黄酮，研究发现其可以抑制炎症小体的形成和细胞因子的表达发挥抗炎活性，但这类化合物普遍具有一定细胞毒性。另对苦参中一黄酮醇研究发现其对巨噬细胞具有丰富的调节作用且毒性较小，可通过抑制AKT/mTOR、MAPK、NF-κB信号通路抑制巨噬细胞M1型极化发挥抗炎活性，还能通过抑制AKT1和STAT6的激活来抑制巨噬细胞M2型极化，调节巨噬细胞极化平衡，同时还能增强巨噬细胞吞噬作用从而增强防御能力。而苦参中发现的抗流感病毒活性的化合物为黄酮和色原酮类结构，作用机理研究发现其作用于病毒生命周期的早期，可能影响病毒与受体细胞的结合和进入从而发挥一定的抗流感病毒活性，此外还影响了病毒在宿主细胞内的运输。现有结果显示黄酮类化合物很可能是苦参既抗流感病毒又调节细胞炎性损伤的双效作用的关键。本研究为苦参尤其是苦参中的黄酮类成分的临床用药提供了理论基础和科学依据。但异戊烯基黄酮类结构尽管活性丰富但因为其细胞毒性的影响很可能会限制其深入的开发和利用。