miR-495介导的骨髓来源抑制性细胞扩增异常参与子痫前期发病的机制研究

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are a heterogeneous population of suppressive immune cells and participate in the occurrence and development of various inflammatory diseases. Recent studies have shown that MDSCs play an important role on maintaining the immune tolerance during pregnancy. As well known, the immune system in patients with preeclampsia (PE) is over activated. However, the effects of MDSCs in the development of PE have not yet been reported. We found that the percentage of MDSCs is decreased in the peripheral blood and decidua of PE patients. And the inhibitory effect of MDSCs on the proliferation of T cells is also reduced in MDSCs isolated from the peripheral blood of PE patients. Moreover, placentas of PE patients produce more exosomes and express high level of miR-495. In vitro studies showed that miR-495 inhibits the expression of STAT3 and STAT1, which are main transcription factors that regulate the expansion and function of MDSCs. Therefore, we suppose that abnormally high expressed miR-495 in placenta regulates MDSCs via exosomes and inhibits the JAK/STAT signaling pathway, then changes the expansion and function of MDSCs, results in maternal immune imbalance, and finally leads to PE. This study will reveal the mechanism of miR-495 on regulating MDSCs and provide a new target for the diagnosis and treatment of PE.

骨髓来源抑制性细胞（MDSC）是一群异质性的免疫抑制细胞，参与多种炎症性疾病的发生及发展。最近的研究表明MDSC在维持妊娠期免疫耐受中起到极其重要的作用。已知子痫前期（PE）患者免疫系统过度激活，但是迄今MDSC在PE发病中的作用仍未知。我们前期研究发现PE患者外周血和底蜕膜中的MDSC减少，而且外周血MDSC对T细胞增殖的抑制作用降低；PE患者胎盘组织中外泌体分泌增多及miR-495表达增高；体外研究表明miR-495抑制在调控MDSC中至关重要的转录因子STAT3及STAT1。因此，我们假设：PE患者胎盘组织异常高表达的miR-495通过外泌体作用于MDSC，抑制JAK/STAT信号通路，从而改变了MDSC的扩增及功能，导致母胎界面免疫失衡，引发PE。本研究将揭示miR-495调控MDSC造成母胎免疫失衡的新机制，为PE的诊疗提供新靶点。

子痫前期（preeclampsia, PE）是妊娠期特有的严重并发症, 其发病机制尚不完全明确。炎症免疫过度激活，全身内皮细胞损伤被认为是PE的基本病理改变特征。母胎界面免疫平衡在建立和维持母体对胎儿和胎盘这一同种半异体移植物的免疫耐受方面起重要作用。骨髓来源抑制性细胞（MDSC）是一群未成熟的异质性的免疫抑制细胞，分为两种亚型：粒样MDSC（G-MDSC）和单核样MDSC（M-MDSC），参与多种炎症性疾病的发生，但其在维持母胎界面免疫平衡中的作用尚不明确。与G-MDSC高度相似的中性粒细胞是外周血中最丰富的免疫细胞，其在PE中的作用也有待进一步探索。本项目围绕母胎界面免疫平衡研究发现：1、重度PE（sPE）患者外周血和底蜕膜中MDSC的比例显著减少，尤其是G-MDSC，且其免疫抑制功能降低；2、miR-495在sPE患者蜕膜来源MSC、脐带来源MSC及胎盘组织中的表达显著升高，sPE患者外周血外泌体中miR-495也升高；3、miR-495通过靶向STAT3抑制MDSC的扩增，促进TNFa、抑制Arg-1和IDO的产生从而降低其免疫抑制功能；4、sPE患者外周血中性粒细胞的比例和数量显著增多，且其胎盘绒毛间隙中的中性粒细胞也增多；5、sPE患者胎盘滋养层细胞和外周血中IL-32的水平显著升高，且主要为IL-32β，并激活中性粒细胞；6、体外条件下IL-32β通过与蛋白酶3（PR3）结合促进ROS的产生、炎症因子的产生等，进而导致内皮损伤；7、尾静脉注射IL-32β重组蛋白诱导妊娠小鼠PE样症状，且其外周血中中性粒细胞增多。我们的结果表明，sPE患者胎盘来源的miR-495和IL-32β能够通过活化母胎界面的MDSC和中性粒细胞导致母胎界面免疫失衡，有望从新的视角探索子痫前期发病机制，为今后子痫前期的诊治提供理论依据。