β2肾上腺素能受体激活诱导Her2阳性乳腺癌靶向治疗耐药的相关机制研究

Currently, the Her2-targeting antibody Herceptin is used as first-line therapy for Her2 positive metastatic breast cancer. However, Heceptin resistance is the main obstacle impairing the therapeutic effects of Herceptin. In our previous studies, we found that（1）activation of β2-adrenergic receptor (β2-AR) promoted the activation of PI3K/AKT signaling pathway and proliferation of breast cancer cells, leading to antagonize anti-proliferation effects of Herceptin.（2）β2-AR signaling induced activation of γ-secretase and ADAM10 and thus blocked inhibitory effects of Herceptin on Her2 extracellular domain cleavage. （3）β2-AR activation could up-regulate the expression of MMP, HIF-1α and VEGF, promoting tumor angiogenesis, which is supposed to be suppressed by Herceptin. （4）the level of β2-AR negatively correlated with Herceptin response in the breast cancer patients. These data suggest that activation of β2-AR signaling may have an antagonistic effect on multiple anti-tumor mechanisms of Herceptin. The aim of this study is to further explore the molecular mechanisms of Herceptin resistance induced by β2-AR-mediated signaling, to evaluate the possibility that β2-AR serves as an important molecular target for predicting Herceptin-resistance, and to assess the feasibility of reversing Herceptin-resistance by β-AR antagonists. The study will provide a theoretical basis for adjuvant treatment of breast cancer as well as development of new drug in the future.

靶向Her2的治疗性抗体赫赛汀是乳腺癌临床治疗的一线用药，但是赫赛汀耐药的发生常导致其治疗的失败。我们前期的研究结果显示：（1）β2肾上腺素能受体（β2-AR）活化，激活PI3K/AKT信号，拮抗赫赛汀的抗增殖效应；（2）诱导ADAM10和γ-分泌酶活化，二者对Her2分子进行序贯切割，拮抗赫赛汀抑Her2切割效应；（3）上调MMP、HIF-1α和VEGF表达，促进肿瘤血管生成，拮抗赫赛汀抑血管生成效应（4）β2-AR表达水平与赫赛汀疗效呈负相关。上述结果提示，β2-AR信号活化可拮抗赫赛汀的抑瘤效应。本研究拟深入探索β2-AR信号活化诱导赫赛汀耐药的分子机制，论证β2-AR作为预测赫赛汀疗效、逆转赫赛汀耐药靶分子的可行性，为乳腺癌的辅助治疗、新药研发提供理论依据。

乳腺癌是一类严重威胁女性健康的恶性肿瘤，原癌基因Her2在约20%-30%的乳腺癌患者中过表达。Her2分子过表达及其下游PI3K/AKT及ERK信号通路的过度激活，可导致乳腺癌患者预后不良、化疗药物耐受。.赫赛汀（Herceptin）特异性靶向Her2阳性乳腺癌细胞，是靶向治疗的代表性药物。但赫赛汀单独应用反应率低（仅为12% - 34%），且约有66% - 88%的患者在用药1年后出现继发性耐药，因此耐药成为制约赫赛汀临床应用的关键问题。肿瘤患者长期处于慢性应激状态，有研究发现应激激素儿茶酚胺在肿瘤组织中浓度可高达10μmol/L，是正常值的10000倍。高浓度的儿茶酚胺与泛在表达的β肾上腺素能受体（β-AR）结合，调控多种与癌症恶性演进相关基因的表达及活化，最终促进癌细胞的增殖、侵袭、促炎细胞因子释放和血管生成。我们课题组围绕儿茶酚胺的重要受体β2肾上腺素能受体（β2-AR）在乳腺癌细胞中的生物学效应开展的研究工作揭示：β2-AR信号活化可能拮抗多种赫赛汀的抑瘤机制。因此提出本课题的研究假设：儿茶酚胺刺激，激活β2-AR介导的信号网络，诱导Her2阳性乳腺癌细胞对赫赛汀产生抗性。随后在细胞、模式动物及临床标本中开展的一系类研究工作发现：1. β2-AR表达水平与赫赛汀疗效之间呈负相关 2. β2-AR活化拮抗赫赛汀抑增殖作用3.儿茶酚胺刺激，上调miR21表达，抑制PTEN表达；下调miR199a/b-3p水平，诱导mTOR表达、活化；激活STAT3信号通路，上调MUC-1表达，活化AKT信号，最终导致PI3K-AKT-mTOR信号通路异常激活，诱导乳腺癌细胞对赫赛汀产生抗性。 4. 广谱β-AR拮抗剂普萘洛尔可增强赫赛汀的抗增殖及抑血管生成效应。由此可见β2-AR可能是造成赫赛汀耐药的关键信号分子，阻断该信号通路的活性，可能是提高赫赛汀疗效的重要手段。.本研究从一个新的视角揭示了赫赛汀耐药的分子机制，研究结果对于改善赫赛汀的疗效、预测赫赛汀的敏感性具有重要的意义，也为新型靶向治疗药物的研发、建立乳腺癌个体化治疗的新方案提供了理论依据。