室间隔缺损的全基因组拷贝数异常研究

Congenital heart disease （CHD） is a kind of severe and complex cardio-malformation which affects most commonly in birth defects of Chinese population. Among all phenotypes of CHD, ventricular septal defect (VSD) has the highest prevalence in Chinese population which including perimenbranous VSD, subarterial VSD and muscular VSD. Copy number variation (CNV) is a form of genomic structural variation and has been widely identified as a pathogenic factor of some mental disorder or birth defect (including tetralogy of Fallot (TOF), a kind of CHD). Whole genome-wide chip array scan is a new powerful technology and has been successfully used in indentifying pathogenic CNVs for sevaral disease including TOF. According to our pilot results, we have successfully identified that the CNV of NOTCH1 gene contribute to the development of VSD in Chinese population. In this project, we will use Illumina Cyto-SNP 12 chip array to identify rare CNV in 100 perimembranous VSD patients and validate the elected CNVs in their parents by Sybergreen qPCR method. We will not only considerate the de Novo CNVs, but also focus on the contribution of high frequency CNVs and total rare/de Novo CNV amount to identify the possible pathogenic CNVs for perimembranous VSD. Moreover, we will replicate these CNVs by CNV probe in 200 trios of all phenotypes of VSD as a second data set to confirm the pathogenicity of CNVs. Our findings will revealing of the etiology of VSD and be helpful for genetic consultation for CHD disease.

先天性心脏病（CHD）是一种复杂严重心脏发育缺陷疾病，在中国人中，发病率最高的CHD表型为室间隔缺损（VSD），VSD又可分为膜周部VSD等。 拷贝数异常（CNV）是一种基因组结构变异，通过全基因组芯片这种技术进行扫描，已经成功鉴定出一些可导致CHD等出生缺陷等疾病的致病CNV。 本课题组在前期的研究中，通过对关键基因拷贝数验证的方法，已经成功鉴定出与VSD发生相关的CNV。 本研究拟对100个膜周部VSD患儿进行全基因组芯片扫描，通过生物信息学分析筛选罕见CNV病在其父母中进行验证，同时关注新生CNV，单个CNV在样本中的富集以及CNV总量等结果初步鉴定与膜周部VSD发病相关的CNV。进而，对筛选出的罕见CNV在200个各种亚型的VSD核心家系样本中进行独立样本验证研究，进一步确定CNV的致病性。本研究的结果将对阐明VSD的遗传机制提供线索，并且对CHD疾病的遗传咨询提供良好的数据基础。

先天性心脏病（CHD）是一种复杂严重心脏发育缺陷疾病，罕见拷贝数变异（CNV）是神经发育性疾病的病因之一。.本研究完成了100个CHD核心家系患儿的全基因组扫描，同时分析了100个CHD核心家系，173个膜周部室间隔缺损患儿，289个智力低下/发育迟缓（MR/DD）核心家系全基因组芯片数据，通过生物信息学分析筛选罕见致病性CNV病，新生CNV。并对CHD分析结果在500个CHD患者中使用MLPA方法完成独立样本验证研究。.约7%的CHD患儿及12%的MR/DD儿童携带罕见的大片段CNV。这部分增加的CNV负担主要来源于新生CNV。.在MR/DD的分析中，我们还在患儿的母亲中发现2-3倍的大片段CNV负担。父母中的致病性CNV皆由母亲携带，体现出一种母系传递偏倚模式，这一模式通过分析更大数据集得到验证。在CHD的分析中，我们发现中国人群最高频的潜在致病性CNV出现在22q11.2区域，而通过芯片结果和独立样本验证结果，该区域与心脏表型相关的最小效应基因指向CRKL基因。.我们的研究表明了罕见CNV在CHD和MR/DD中的发挥了致病性作用，也为评估一些候选基因剂量敏感效应提供了证据。