RACK1对MKK7-JNK-c-Jun通路的调控作用及机制研究

JNK是MAPK家族的重要成员，在细胞增殖、凋亡、分化、迁移等多种生命活动中发挥关键调节作用。研究揭示组成性激活的JNK蛋白分子有重要的促瘤作用，多种肿瘤组织中也检测到P-JNK蛋白高表达。但是JNK在肿瘤组织中高度活化的原因，以及高度活化的JNK通路如何提高肿瘤的发生还不清楚。文献提示接头蛋白RACK1能促进JNK的活化，并且在在肿瘤组织也呈高表达。前期工作基础中我们新发现RACK1Ｃ末端片段能与JNK上游激酶MKK7分子相互作用，并且RACK1蛋白能促进不同刺激下的JNK磷酸化。于是推测RACK1有可能通过与MKK7相互作用来调控JNK信号通路的活化。本课题拟在这一新发现的基础上，系统研究RACK1通过MKK7分子调控JNK-c-Jun通路的分子机制。期望能进一步揭示肿瘤细胞中JNK高度活化的原因，推进对肿瘤发病机理的认识，并为疾病的干预治疗提供新的理论基础。

JNK是MAPK家族的重要成员，在细胞增殖、凋亡、分化、迁移等多种生命活动中发挥关键调节作用。研究揭示组成性激活的JNK蛋白分子有重要的促瘤作用，多种肿瘤组织中也检测到P-JNK蛋白高表达。但是JNK在肿瘤组织中高度活化的原因，以及高度活化的JNK通路如何提高肿瘤的发生还不清楚。文献提示接头蛋白RACK1能促进JNK的活化，并且在在肿瘤组织也呈高表达。我们的工作新发现RACK1分子能与JNK上游激酶MKK7分子相互作用，并且RACK1蛋白能促进不同刺激下的JNK磷酸化。于是推测RACK1有可能通过与MKK7相互作用来调控JNK信号通路的活化。在人肝细胞癌组织和细胞系总中RACK1分子与磷酸化JNK分子的活化呈正相关。RACK1分子能增强MKK7/JNK活性且依赖于RACK1分子与MKK7的相互作用。两者的相互作用有助于MKK7与上游激酶MAP3Ks的相互作用，从而诱导MKK7活性增强，促进HCC细胞的增殖，抑制Trail和Fas诱导的细胞凋亡，以及促进体内肿瘤的生长。总之我们通过一系列的实验发现肝细胞癌中RACK1分子直接结合MKK7分子并调节MKK7分子活性从而影响JNK的活化。我们的工作推进了对肝细胞癌的发病机理的认识，为疾病的治疗提供新的理论基础。