支架蛋白GNB2L1调控炎性微环境介导肝细胞癌发生的机制研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver cancer and is a significant cause of cancer-related death throughout the world. Therefore, studies investigating cellular mechanisms of HCC are essential for developing effective therapies. The scaffold protein GNB2L1 interacts with numerous proteins in distinct cellular compartments and plays a critical role in many fundamental physiological processes. Many studies report that GNB2L1 has been implicated in the development of cancer including the HCC (Hepatology, 2013). Here we developed a conditional deficiency genetic mouse model of GNB2L1 in liver to investigate the role of GNB2L1 in HCC. Understanding the function of GNB2L1 in activating the hepato carcinogenesis related pathways could lead to novel therapeutic strategies that specifically target GNB2L1 tumor promoting activities.

肝细胞癌（HCC）是我国原发性肝癌最常见的一种类型，也是全球癌性死亡的重要因素之一。迫切需要深入研究其发生的分子机制，寻找新的药靶和早期诊断标志分子。研究发现调控多条炎性信号通路的支架蛋白GNB2L1与多种肿瘤的发生密切相关。我们课题组前期工作发现GNB2L1高表达于肝癌组织，通过与MKK7分子相互作用，增强JNK信号通路活性，促进肿瘤细胞恶性增殖（Hepatology，2013）。然而在肝细胞癌发生早期GNB2L1的作用如何？其中的机制怎样？都还不清楚。本项目将利用课题组构建的GNB2L1条件性敲除小鼠模型（已完成），深入研究GNB2L1分子在致癌剂二乙基亚硝胺(DEN)诱导肝细胞癌发生中的作用。进一步揭示GNB2L1 参与调控炎性微环境介导肝细胞癌发生的机制，为肝细胞癌恶性发生提供全新的干预靶点。

肝细胞癌（HCC）是我国原发性肝癌最常见的一种类型，也是全球癌性死亡的重要因素之一。迫切需要深入研究其发生的分子机制，寻找新的药靶和早期诊断标志分子。研究发现调控多条炎性信号通路的支架蛋白GNB2L1与多种肿瘤的发生密切相关。本项目紧扣当前炎-癌转化研究热点，结合本实验室最新研究基础，深入探讨GNB2L1分子在肝细胞发生中的作用。首先我们成功建立肝脏实质细胞GNB2L1条件性敲除小鼠，并利用该小鼠建立致癌剂二乙基亚硝胺(DEN)诱导肝细胞癌发生模型。通过该实验模型，发现肝实质细胞敲除GNB2L1后，肝癌发生率受到明显抑制。进一步实验发现GNB2L1可影响炎性微环境促使肝细胞癌发生，其主要机制是通过上调炎性细胞因子的表达量，而不是通过调控髓系炎症细胞数量。另外，GNB2L1还可以抑制ROS产生，拮抗氧化应激损伤，促进肝癌细胞存活。随后我们又利用免疫沉淀质谱技术筛选到GNB2L1新型相互作用蛋白Nanog，发现GNB2L1通过调控Nanog蛋白稳定性促进肝癌干细胞的产生，从而导致肝细胞癌发生。而通过临床肝癌患者肝癌组织样本的免疫组化实验也证实Nanog高表达与肝癌患者临床病理进程和愈后密切正相关，其有可能成为新的肝细胞癌诊断标志物和潜在的治疗靶点。