中国人群室间隔缺损的全基因组关联及功能研究

Congenital heart disease (CHD) is currently the most common birth defect worldwide. More than 20% of all CHD consist of ventricular septal defect (VSD). Our previous genome-wide association study (GWAS) identified 2 susceptibility loci for CHD in Han Chinese. However, the specific susceptibility loci for VSD are still unknown. Moreover, causal variations and for VSD and their potential biological function need to be investigated. We have analysed the associations between single nucleotide polymorphisms (SNPs) and VSD risk by using our existing genome-wide scan data and found that 5SNPs showed significant associations with VSD risk . In the current study, we will first conduct a validation of the 5 SNPs in case-control study. For the susceptibility loci for VSD, we will perform linkage disequilibrium (LD) analysis and bioinformatics analysis to identify the potential causal variations and important genes for VSD. Furthermore, molecular biology assays will be implemented to investigate the potential functions of these potential causal variants and important genes. The study results in this project may provide insight into pathogenic mechanism of VSD and be used to screen high-risk populations, provide a new tool for early prevention, diagnosis and treatment strategy.

先天性心脏病是一种最常见的先天性疾病。其中，室间隔缺损已超过先天性心脏病总数的20%。本课题组前期开展的中国人群全基因组关联研究（GWAS）发现了多个先心易感区域。然而，室间隔缺损特异的易感区域目前仍尚未可知，真正的致病变异及其生物学功能也有待鉴定。申请人前期已利用初筛芯片数据，对全基因组范围内遗传变异与室间隔缺损发生风险的关联性进行了单独分析，发现了5个显著相关的遗传变异。本研究将首先在人群中对上述5个遗传变异进行独立验证，发现显著相关的变异；继而在易感区域中开展连锁不平衡分析，挖掘潜在致病遗传变异，并通过生物信息学分析评价其潜在功能；进一步在细胞和动物模型中展开功能学研究，探讨致病变异在室间隔缺损发生过程中的生物学机制。本研究有助于阐明中国汉族人群室间隔缺损发生的分子遗传学机制。同时，研究结果可用于先心高危人群筛查，对于疾病早期诊断、预防和治疗具有重要意义。

先天性心脏病是一种最常见的先天性疾病。其中，室间隔缺损已超过先天性心脏病总数的20%。本课题组前期开展的中国人群全基因组关联研究（GWAS）发现了多个先心易感区域。然而，室间隔缺损特异的易感区域目前仍尚未可知，真正的致病变异及其生物学功能也有待鉴定 。基于前期先心全基因组关联研究数据，项目组通过全基因组关联研究和后续的易感区域研究和功能注释，筛选出了与室间隔缺损亚型发病相关的常见遗传变异，发现rs76962945突变基因型可能通过调控MAF基因表达而影响室间隔缺损的发生。染色体16q12.1的遗传变异位点rs76962945可能成为探究汉族人群VSD易感性新的候选标记位点，这个新发现的易感位点能够增加人们对先心遗传贡献的认知，完善先心遗传易感图谱；这一结果亦可以为后期预测其子代的患病风险和筛查子代高危人群，并为早期诊断和治疗提供数据支持。此外，项目组通过全基因组关联研究和扩大样本验证，发现rs1044598的变异等位基因与降低先天性心脏病发病风险有关，首次鉴定了COLVI基因多态性与室间隔缺损的关联，为了解COLVI基因在先天性心脏病发病风险中的作用提供了更多的证据。本课题组研究还发现miR-29c过表达能够抑制P19细胞增殖、促进其凋亡及向心肌细胞分化，其机制可能涉及miR-29c对靶基因Akt3的调控，这为先天性心脏病的预防提供了新思路和实验依据。本项目资助累计已发表论文9篇，其中已发表SCI论文2篇，另投稿中SCI论文2篇。培养博士2人、硕士3人。项目资助经费57.0万元，支出46.55万元，各项各项支出与预算基本相符。剩余经费10.45万元，剩余经费计划用于本项目后续支出。