HER2基因新型突变与乳腺癌抗HER2靶向治疗耐药的关系及其机制研究

Drugs targeting HER2, such as trastuzumab, are a mainstay of breast cancer treatment; however, approximately half of HER2-positive breast cancers exhibit de novo or acquired resistance to these therapies. The mechanisms underlying drug resistance are unclear, and a better understanding of resistance to HER2-targeted therapy is essential for the development of more durable and effective therapeutics. We conducted exome sequencing of the primary and paired metastatic tumors from four patients, identifying novel HER2 mutation (K753E) affecting the kinase domain only in the metastatic lesions of two cases. Stable overexpression of K753E HER2 in breast cancer cell lines resulted in trastuzumab and lapatinib resistance. Taking advantage of paired samples, animal models and cell lines, we plan to study the relationship between novel HER2 mutations and resistance to trastuzumab, lapatinib, and other HER2-targeted drugs. We aim to investigate the roles of novel HER2 mutations in the acquisition of resistance to HER2-targeted therapy, develop new strategies to overcome the resistance and improve outcome of HER2-positive disease.

以曲妥珠单抗为代表的抗HER2靶向药物为HER2阳性乳腺癌的治疗带来了重大突破，但原发或继发耐药严重限制了这些药物的疗效。研究HER2阳性乳腺癌对靶向药物的抵抗机制具有重要意义。本项目前期针对HER2阳性乳腺癌配对的原发灶和曲妥珠单抗治疗后的耐药肺转移灶进行全外显子组测序，发现转移灶较之原发灶新增HER2激酶域的新型突变K753E。过表达K753E突变型HER2的乳腺癌细胞对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药。为此我们提出假说：HER2突变通过影响HER2激酶活性引起抗HER2靶向治疗耐药。我们计划以 “HER2新型突变-抗HER2靶向治疗-获得性耐药”为线索，利用配对的原发-耐药转移灶标本、裸小鼠原位移植瘤模型以及人乳腺癌细胞系，研究HER2新型突变调控靶向治疗抵抗的机制。本项目旨在揭示HER2新型突变引起靶向治疗耐药的机制，探索逆转耐药的策略，最终为临床上治疗HER2阳性乳腺癌提供新线索。

HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的25%，以曲妥珠单抗为代表的抗HER2靶向药物为HER2阳性乳腺癌的治疗带来了重大突破，但原发或继发耐药严重限制了这些药物的疗效。研究HER2阳性乳腺癌对靶向药物的抵抗机制具有重要的临床意义。我们以“HER2新型突变-抗HER2靶向治疗-耐药”为线索，利用配对的原发-耐药转移灶标本、裸小鼠原位移植瘤模型以及人乳腺癌细胞系，研究HER2新型突变K753E的生物学功能，并探索该突变调控靶向治疗抵抗的机制及逆转耐药的策略。我们针对HER2阳性乳腺癌配对的原发灶和曲妥珠单抗治疗后的耐药肺转移灶进行全外显子组测序，发现转移灶较之原发灶新增HER2激酶域的新型突变K753E。生存分析提示HER2突变患者较之HER2野生型患者预后更差。体外及体内实验提示，位于HER2蛋白激酶域的新型突变K753E可以通过激活HER2激酶活性及下游信号通路，引起乳腺癌细胞对曲妥珠单抗和拉帕替尼等抗HER2靶向药物抵抗；而不可逆酪氨酸激酶抑制剂来那替尼可以有效杀灭过表达K753E突变型HER2的乳腺癌细胞，提示来那替尼可能是针对HER2基因新型突变K753E的治疗新策略。因此，我们提出“乳腺癌基因组能适应性进化对抗靶向治疗，通过产生全新的突变达到耐药和逃逸”这一概念，系统性揭示了HER2新型突变K753E引起靶向治疗耐药的机制，进一步探索可能的逆转耐药策略，为临床上治疗HER2阳性乳腺癌提供新线索，有望最终改善这一亚型乳腺癌患者的预后。本项目主要成果已在肿瘤学主流期刊Clinical Cancer Research发表，该论文被选为当期的“亮点”文章，并已被2017欧洲肿瘤标志物专家组指南所引用。项目组共发表SCI论文12篇，参加国内外学术大会交流15人次。培养青年科技人才1名，协助培养博士研究生3人，硕士研究生1人。