靶向VEGFR-2和HDAC的多靶点抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性评价

VEGF/VEGFR-2信号转导通路在肿瘤血管生成中起主要作用，阻断该信号通路能够抑制肿瘤的生长和转移，但目前上市的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂在临床上已出现耐药现象。HDAC抑制剂能引起组蛋白高度乙酰化，激活某些抑癌基因的转录，从而促进肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡，与其他作用机制的抗肿瘤药物联合使用后能产生协同作用。为克服肿瘤细胞的耐药性，本课题针对上述两个靶点，采用"组合药效团"的策略，将VEGFR-2抑制剂Cediranib和Brivanib与HDAC抑制剂Vorinostat结构中相应的药效团进行组合，首次设计并合成作用于VEGFR-2和HDAC的多靶点抑制剂，在此基础上开展细胞及分子水平的生物活性研究，并进行构效关系分析和进一步的深入研究，目标是发现结构新颖的高效、低毒的抗肿瘤先导化合物，为基于VEGFR-2和HADC的多靶点抗肿瘤药物的研究提供理论基础。

本研究基于骨架跃迁及药物拼合原理，设计并合成了一系列含有异羟肟酸侧链的4-苯胺基喹唑啉类VEGFR-2/HDAC 双靶点抑制剂，对合成的66个目标化合物进行体外VEGFR-2和HDAC抑制活性筛选并进行构效关系初探，得到1个靶向VEGFR-2和HDAC的抗肿瘤先导化合物7kf，其VEGFR-2抑制活性与阳性对照药物Vandetanib相当，HDAC抑制活性约为阳性对照药物Vorinostat的10倍，进一步计算机模拟对接合理解释了7kf是良好的VEGFR-2/HDAC 双靶点抑制剂。此外，本研究还设计并合成了63个含苯并咪唑结构的新型VEGFR-2抑制剂，对其中部分化合物进行体外细胞水平和分子水平抗肿瘤活性筛选并进行构效关系研究，得到了2个高活性的抗肿瘤先导化合物：化合物14s，其VEGFR-2抑制活性与阳性对照药物Sunitinib相当；化合物17j，其VEGFR-2和c-Met抑制活性与阳性对照药物Golvatinib相当。体外细胞水平活性筛选表明14s和17j对人乳腺癌细胞株MCF-7及人肝癌细胞株Hep-G2显示较强的抑制活性。计算机模拟分子对接合理解释上述化合物的生物活性。还有部分化合物的生物活性测试工作还在进行中。在本项目研究过程中，培养研究生6名，发表SCI论文5篇，单篇最高影响因子3.432，累计影响因子11.935，申请国家发明专利2项，公开1项。