c-Met/HDAC双靶点抑制剂设计、合成及抗肿瘤活性研究

Tumor is the result of the interaction of multi-gene or multi-channel. With the deeper understanding of the genetics, biochemistry and oncogene signal transduction, etc., the research of multi-target inhibitors for the treatment of tumors will be the future direction of the anticancer drug research..Combined with the analysis of the QSAR and the enzyme protein cavity, some novel compounds will be designed and synthetized with a dual inhibitory effect to the anti-tumor hot targets of c-Met and HDAC enzyme. Herein the inhibitory activity （including c-Met, and HDAC enzyme）, anti-tumor cell proliferation and toxicity of the compounds will be investigated. Then the pharmacophore model will be built based on the experimental results to find the probe molecules combineing with the c-Met and HDAC enzymes . Meanwhile the relationship between the activity threshold of c-Met/HDAC inhibitory and cell proliferative activity and toxicity will be explored here. Especially the results of this application subject will provide a theoretical basis and scientific guidance for the research of c-Met/HDAC inhibitors with efficiency and low toxicity.

肿瘤是多基因、多通路相互作用的结果，随着人们对遗传学、生物化学以及癌基因信号转导等认识的不断深入，研究开发多靶点、多通路的抗肿瘤抑制剂以治疗肿瘤耐药性和复发，将是今后抗肿瘤药物研究的发展方向。.本申请课题以目前抗肿瘤研究前沿热点c-Met和HDAC为靶点，结合药物构效分析及酶蛋白空腔对底物的空间与电性要求，设计合成具有双重抑制作用的全新结构化合物，进行体外抑酶（包括c-Met和HDAC酶）、抗多株肿瘤细胞增殖及毒性试验。根据实验结果构建药效团模型，寻找能与c-Met及HDAC酶识别区域特异性结合的探针分子；同时，探索c-Met/HDAC抑制活性阈值与抗肿瘤细胞增殖活性及毒性的关系，为定向设计合成具有c-Met/HDAC抑制活性和高效低毒的双靶点靶向抗肿瘤新活性分子提供理论依据和科学指导。

本项目研究目标是以抗肿瘤研究热点c-Met和HDAC为靶点，结合药物构效分析及酶蛋白空腔对底物的空间与电性要求，设计合成具有双重作用全新结构化合物，并进行体外抗肿瘤活性评价及初步安全性评价。经课题研究达到了以上研究目标。.本课题通过计算机辅助药物设计及对配体分子的构效关系分析，共设计合成多个系列共60个含异羟肟酸片段的芳环类衍生物，化合物结构均经MS、核磁分析确证，同时完成阳性对照药克唑替尼和伏立诺他的合成制备；所合成新化合物经体外c-Met酶和HDAC酶抑制活性测试，发现其中31个具有c-Met/HDAC双重抑制活性；总结构效关系，采用CADD构建c-Met/HDAC双靶抑制剂药效团模型；进行活性化合物体外抗肿瘤细胞株增殖试验，初步探讨了酶抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性的阈值关系；经体外抗肿瘤活性筛选，发现c-Met/HDAC双靶抑制剂SIPI7353为新型抗肿瘤优选化合物。.同时，鉴于 c-Met/HDAC双靶抑制剂研究目前无文献报道，为考察 c-Met/HDAC双靶抑制剂是否具备成药性特征。本课题对优选化合物SIPI7353进行了hERG试验、正常细胞株毒性实验和急性毒性实验等初步安全性考察，结果表明SIPI7353无潜在心脏毒性风险，对正常细胞株毒性小于阳性对照药，急性毒性试验显示SIPI7353最大耐受量为1.2g/kg，显示较好的安全性，具有进一步研究价值。.本课题完成期间在国内外核心期刊上共发表标注项目资助的研究论文 6篇，其中SCI研究论文4篇（一篇正在审稿中），发表国内核心期刊论文2篇；申请中国专利 3项；培养博士生2名，硕士生2名。.本项目所设计合成的新化合物结构新颖，研究方向属抗肿瘤药物研究国际前沿领域，研究内容填补了国内外c-Met/HDAC双靶点抑制剂研究的空白。项目研究结果为寻找新型高效低毒的c-Met/HDAC双靶点抑制剂类抗肿瘤候选新药提供了理论依据和科学指导。