不透过血脑屏障的新型CB1受体高选择性拮抗剂的设计、合成与生物学作用评价

肥胖已成为威胁人类健康的流行性疾病之一，研发安全有效的新型减肥药意义重大。Ⅰ型大麻受体（CB1）是肥胖症治疗的新靶标，但现有CB1拮抗剂透过血脑屏障作用于中枢产生的副作用限制了其临床应用。不透过血脑屏障而只靶向外周的CB1受体选择性拮抗剂，有望在保留CB1受体拮抗剂减肥药效的同时，避免其作用于中枢产生副作用。本项目通过对CB1受体结构的剖析和对化合物血脑屏障透过性质的解析，对发现的新骨架结构CB1拮抗剂和拥有专利权的CB1拮抗剂MJ08进行结构优化改造，研发第二代靶向外周的CB1选择性拮抗剂（目前已发现化合物WA07，其脑/血浆药物浓度比0.18，hCB1/hCB2>385）。对合成的目标化合物从分子水平的受体亲合性、细胞水平的受体拮抗活性及亚型选择性、体外到体内的血脑屏障透过性及整体动物药效评价四个层次进行系统性筛选，以期发现高效、低毒的外周靶向型第二代CB1受体选择性拮抗剂候选药物。

Ⅰ型大麻受体（CB1R）是肥胖症治疗的新靶标，但现有CB1R拮抗剂透过血脑屏障（BBB）作用于中枢产生的副作用限制了其临床应用。不透过BBB的外周靶向型CB1R选择性拮抗剂可望在保留CB1R拮抗剂减肥药效的同时，避免作用于中枢产生副作用。基于这一机制本课题确立了研发不透过BBB靶向外周的第二代CB1R选择性拮抗剂的研究策略。本课题共计设计合成了3个系列（7个小类）96个全新结构化合物；在化合物合成中我们开发了目标化合物的经济、方便、高效、低毒环保的合成方法。完成了化合物的体外生物活性筛选（分子和细胞水平的CB1R拮抗活性及CB1R/CB2R亚型选择性、体外到体内的血脑屏障透过性研究），对CB1R激活的功能活性研究，并对2个优选化合物进行了在体减肥药效的初步筛选，最终确定为可供进一步研究的外周靶向CB1R选择性拮抗剂类优选化合物（分别为TXX-5-22, TXX5-23号化合物）。此外，我们开展了基于CB1R的药物重定位发现研究，为发现“老药”的新作用和作用机制奠定了基础。目前我们已经从共计约100个药物/化合物中发现了7个对CB1R具有较强选择性拮抗活性的药物，其对CB1R的IC50在1-10µM。本项目的实施建立起将计算机辅助药物设计、虚拟筛选、血脑屏障透过性筛选与生物活性的多水平递进式的系统性综合筛选有机整合在一起的药物发现集成平台，形成了较为完善的外周靶向CB1R选择性拮抗剂的药物研究平台。课题研究期间已发表研究论文及综述共计10篇，其中研究论文7篇，SCI收录研究论文5篇；另有1篇研究论文已接收，1篇研究论文在外审。参编专注一部。已完成1项专利的撰写。