大疱性类天疱疮合并神经系统损害体内试验及前瞻性研究

Bullous pemphigoid is an acquired autoimmue dermatosis that is often reported in association with neurological diseases (ND), including dementia and cerebral stroke etc. Recent studies revealed that both BP antigens (BPAG1 and BPAG2) are expressed in the central nervous system. Our preliminary study showed that sera of BP patients with neurological diseases (BP+ND) could recognize BPAG1 and BPAG2 in mouse brain and human brain. The bands incidence of BP+ND patients was much higher than those BP patients who were not associated with neurological diseases (BP). It is possible that BPAG1 and BPAG2 could act as a shared autoantigen in both BP and neurological diseases. To further clearify the mechanism of the association between BP and ND, we will do in vivo study by using Alzheimer's disease mouse model. And immunological study will be done to find out the characteristics of the antibodies in the patients with BP+ND.

大疱性类天疱疮(BP)是一种好发于老年人的难治性自身免疫性大疱性皮肤病，BP患者中神经系统疾病的发生率明显高于正常人，包括痴呆、脑血管病等。BP抗原（BPAG1和BPAG2）存在神经亚型和皮肤亚型，分别在神经系统和皮肤组织中表达。我们的前期工作中通过免疫印迹方法发现部分BP患者血清可识别小鼠及正常人大脑组织蛋白提取物中的BPAG1和BPAG2。合并神经系统疾病的BP患者（BP+ND）较不合并神经系统疾病的BP患者(BP)的条带出现率明显高。表明BPAG1和BPAG2可能作为神经系统疾病和BP的共同抗原,参与二者的合并发生。本项目拟通过阿尔茨海默病动物模型对BP与ND的合并发生进行体内研究。并研究患者血清中抗脑组织抗体在皮肤组织中的致病性及抗体的免疫学特性，试图揭示神经系统疾病与BP在发病机制上的关系。

大疱性类天疱疮 (Bullous pemphigoid, BP) 是一种严重的自身免疫性大疱性皮肤病，常发生在老年人。临床表现为水肿性红斑基础上发生水疱与大疱，严重影响患者生活质量、死亡率高。有较多文献报道BP可见于多种神经系统（Neurological diseases,ND）患者,如阿尔兹海默症、脑血管病帕金森病等, BP可先发或继发于ND。. 本项目首先通过BP合并ND的流行病学研究发现BP合并ND的发生并非偶然，常见的ND包括脑卒中、阿尔兹海默症、帕金森病。通过多种免疫学试验（酶联免疫吸附试验、免疫印迹、间接免疫荧光）对187例ND患者（100例脑卒中、48例阿尔兹海默症、39例帕金森病）及100例正常对照患者血清中抗BP抗体进行检测。ND组抗BP180抗体阳性率与健康对照组相比具有显著性差异。脑卒中患者及阿尔兹海默症患者体内BP180抗体可与人皮肤BP180、合成BP180及NC16A致病表位特异性结合。阿尔兹海默症患者血清与人脑组织180kd蛋白结合。另外，本项目收集BP患者40例，健康对照60例，对其进行MMSE量表、MoCA量表及汉密尔顿抑郁量表评估，进而判断患者的认知功能。结果显示，BP组合并神经系统疾病的发病率明显高于对照组（P=0.004）；BP组患者的MMSE、MoCA总分均低于对照组受试者（P = 0.016, P＜0.001），相应的认知功能受损率明显高于对照组（P = 0.001, P=0.005）。因此，本项目验证了BP患者合并神经系统疾病比率高于同年龄人群，且BP患者认知功能显著低于同年龄人群。同时也证实了MMSE、MOCA量表可有效提示认知功能受损。. 基于上述前期工作，我们推测：神经系统病变导致BBB破坏，BP抗体暴露于免疫系统中，机体产生抗脑BP的抗体，由于脑组织及人皮肤BP在分子结构上具有某些相似表位，血清中抗脑BP的抗体识别皮肤组织中的BP，导致BP的发生。本研究解释了BP患者合并ND的内在免疫学机制，且对BP的发病机制补充了更加明确的理论,为神经系统疾病患者预防BP发生提供了理论依据。同时，本研究证实BP患者应常规完善MMSE量表、及MoCA量表初筛，以便早期发现患者认知功能受损情况，尽早治疗，改善患者的生活质量及预后。