调控Kv1.3通道活性对腹主动脉瘤的干预作用及其机制的研究

Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a fatal vascular disease characterized by inflammatory infiltration. Innate immunity and adaptive immunity respectively mediated by macrophages and CD4+T cells play a pivotal role in AAA. The recent researches indicated that Kv1.3 is a novel and effective target to modulate macrophages, TEM cells and the transformation of T cells. Our previous results also indicated that specific blockade of Kv1.3 expressed on macrophage membranes can exert a beneficial effect on innate immunity and cholesterol metabolism in atherosclerosis (AS). As in atherosclerosis, inflammation is central to AAA formation. Thus, in this study we supposed that Kv1.3 may be an upstream target to modulate proinflammatory responses of various immune cells. In vivo and vitro experiments are going to be performed around the effect and mechanism of Kv1.3 down-regulation on proinflammatory activity of macrophages, as well as pro- and anti- inflammatory balance of T cells. This study will provide experimental evidence for comprehensive evaluation about the Kv1.3 channel as a target for the treatment of AAA.

腹主动脉瘤（AAA）是一类致命的血管炎症性疾病。巨噬细胞、CD4+T细胞分别介导的固有免疫及适应性免疫在AAA的发病中发挥了关键作用。近年来的研究表明，Kv1.3通道是调节巨噬细胞、致病性TEM细胞和T细胞转化的新的、有效的靶点。我们新近的研究表明，特异性阻滞巨噬细胞膜上的Kv1.3通道，能够有效调节另一类血管性疾病——动脉粥样硬化中巨噬细胞所介导的固有免疫，改善巨噬细胞的胆固醇代谢，从而有效地抑制动脉粥样硬化的发展。而多项研究表明，动脉粥样硬化与AAA同为血管炎症性疾病，免疫炎症机制类似。本研究中我们设想，Kv1.3通道能成为调控AAA中多种免疫反应细胞活性的上游靶点。通过离体和在体实验研究，观察下调Kv1.3通道的活性，对AAA中巨噬细胞促炎活性及CD4+T细胞促炎/抗炎效应的调控作用和分子机制，以及对AAA的干预作用。本研究将为Kv1.3通道能否成为AAA的干预靶点提供实验依据。

腹主动脉瘤（AAA）是危害人类健康的重要杀手。巨噬细胞、CD4+T细胞分别介导的固有免疫及适应性免疫在AAA的发病中发挥了关键作用。活化的巨噬细胞通过分泌MMP-9、CD4+T细胞介导的适应性免疫以及Treg细胞的免疫调节受损参与了AAA的发病。.近年来的研究表明，Kv1.3通道是调节巨噬细胞、致病性TEM细胞和T细胞转化的新的、有效的靶点。我们围绕着Kv1.3通道对AAA的调控作用进行了一系列研究。.通过在体动物实验，我们初步观察到，使用本课题组具有自主知识产权的抗Kv1.3-E314肽段单克隆抗体可以改善AAA小鼠的腹主动脉中膜血管的血管平滑肌细胞的数目减少。.而离体实验表明，下调Kv1.3通道表达水平、抑或是使用抗Kv1.3-E314肽段单克隆抗体特异性阻滞Kv1.3通道，能够（1）下调巨噬细胞分泌MMP-9的水平；（2）上调CD4+CD25+T细胞表达FOXP3的表达水平，从而修复受损的免疫调节；（3）刺激CD4+T细胞表达IL10，从而增强IL10相关的Treg细胞的分化，修复受损的免疫调节过程。这显示Kv1.3通道通过对巨噬细胞、CD4+T细胞及Treg细胞免疫活性的调控，发挥了对AAA的抑制及保护作用。而在Kv1.3通道介导的这一系列固有免疫与适应性免疫调控过程中，均伴随着SMAD3的磷酸化水平的上升，显示SMAD3信号通路参与了AAA的病理过程。.本研究初步揭示了Kv1.3通道能够从AAA的上游炎症反应发挥调控作用，且这一过程通过SMAD3信号通路来进行介导。此外，本研究的另一项重要意义在于，本课题组制备有能特异性阻滞Kv1.3通道并抑制其活性、且具自主知识产权的抗Kv1.3-E314肽段单克隆抗体，可能会为将来AAA的精准及早期治疗提供一种有益的尝试。本研究中，尚有许多科学问题值得更深入、更广阔地探讨，我们也将继续围绕着Kv1.3通道与AAA病理过程的相关作用，进一步揭示Kv1.3通道在AAA发病中的机制。