脑-肠轴调控巨噬细胞介导非可控炎症促进结肠癌起始细胞形成的网络关键节点研究

Previously we have discovered a new subtype of macrophage which expresses specific markers of M1 and M2. This population of macrophage doesn't fit into the M1/M2 classification and we call it 'M3'. Besides, we have found the pivotal role of Gαi family and HIF1α signaling in mediating macrophage polarization, macrophage-specific deletion of Gαi2 mice suffered from intestinal inflammatory polyp at 6-8 week age, which could be exacerbated into colorectal cancer by chronic stress. However, the definite mechanisms are not well understood. Chronic stress could regulate gastrointestinal immunity by brain-gut axis. In this renewing project, we will 1) Study of the function and orgin of M3 macrophage. 2) illustrate the regulation mechanisms of ACh, 5-HT and their receptors in the expression of Gαi and HIF1α in macrophages, clarify the critical node in M3 induced nonresolving inflammation, and analysis brain-gut axis reflect. 3) illustrate the molecular mechanisms of colorectal caner initiating by nonresolving inflammation, we will focus on LTs-IKKα-E2F1-APOBEC3B、HIF-NF-κB-Wnt、IL6-STAT3、PKMζ-Hipoo-YAP-β-catenin and other signaling in triggering normal colorectal epithelium cell dedifferentiation, in order to explore the critical node in inflammation-cancer transformation and discover new targets for cancer treatments.

我们最新研究发现非可控炎症中存在一群非M1非M2巨噬细胞,它同时高表达M1和M2的特异性基因，我们将该群巨噬细胞称为M3。并发现Gαi蛋白家族和HIF1α信号通路对巨噬细胞表型转化具有重要的调控作用，巨噬细胞特异性Gαi2敲除小鼠在6-8周龄出现炎性肠息肉的表型，慢性应激可以促进该良性增生在第11周龄发展为结肠癌，具体机制未明。慢性应激可通过脑-肠轴对肠道免疫发挥重要调控作用。本项目进一步研究：1）M3巨噬细胞在慢性非可控炎症中的作用及M3巨噬细胞的来源。2）慢性应激状态下脑-肠轴的ACh和5-HT及其不同亚型受体对巨噬细胞Gαi蛋白和HIF1α表达的调控作用，阐明M3巨噬细胞诱导非可控炎症的网络关键节点，解析脑-肠轴反馈调控环路。3）慢性非可控性炎症促进结肠起始细胞形成的分子机制，重点研究LTs-IKKα-E2F1-APOBEC3B、HIF-NF-κB-Wnt、PKMζ-Hipoo-YAP-β-catenin、IL6-STAT3等信号在诱导正常结肠上皮细胞去分化中的作用及其分子机制，为探索炎癌转化的调控网络关键节点、发现肿瘤防治新靶点奠定理论基础和实验依据。

抑郁焦虑等负性情绪与肿瘤的发生发展及不良预后密切相关，神经精神因素可能是继病原微生物慢性感染之外，另一个对慢性非可控炎症及肿瘤发生发展具有重要调控作用的调节因子。巨噬细胞作为机体免疫系统的“第一响应者”，易于渗透到病变、受损组织中包括肿瘤组织，可以吞噬、杀伤癌细胞，并可作为抗原递呈细胞帮助T细胞识别并杀伤癌细胞。然而，正常抑癌型巨噬细胞向促癌型的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的转化，彻底摧毁了机体抵御癌症的第一道防线。本课题系统研究了脑-肠轴调控巨噬细胞介导非可控炎症的作用：（1）发现一群同时高表达M1和M2巨噬细胞特征性基因的M3巨噬细胞，并发现M3差异基因富集于炎症应答、细胞粘附和增殖信号通路，可能参与癌症的恶性转化过程； （2）研究发现慢性应激促进结肠炎发生发展，慢性应激扰乱肠道菌群，减少抗菌肽分泌并破坏肠粘液屏障，进而增加Ly6Chi的巨噬细胞等炎症细胞的浸润，激活免疫反应，促进了结肠炎；（3）研究发现慢性应激促进前列腺癌发展与转移，慢性应激激活肾上腺素能神经，促进去甲肾上腺素释放，激活β2-AR-cAMP-PKA信号通路，促进前列腺癌侵袭转移；（4）研究发现慢性应激诱导肿瘤微环境TAMs浸润，促进肿瘤生长和转移，慢性应激激活交感神经，促进肿瘤细胞NPY释放，增加肿瘤微环境中TAMs的数量，并促进TAMs分泌IL-6，激活STAT3信号通路促进肿瘤进展；（5）研究发现全反式维甲酸（ATRA）通过调控肿瘤相关巨噬细胞极化抑制骨肉瘤转移， M2型TAM可以显著促进骨肉瘤发生肺转移，而ATRA可以减少M2型巨噬细胞分泌MMP12进而抑制肿瘤转移。课题组围绕“神经-炎症-癌症”的系统研究，为扼制炎癌转化、建立肿瘤早期干预新策略奠定理论基础。同时，也拓展了抗肿瘤药物药理学的研究范畴，为基于神经精神网络和系统生物学研究肿瘤发生新理论与新药开发提供新思路。