五味子乙素调控结肠慢性非可控炎症抑制结肠癌起始细胞形成的机制研究

Chronic non-resolving inflammation is a key driving force for the development of colitis-associated colon cancer. Preventing the transition from acute inflammation to chronic non-controllable inflammation may be a new strategy to effectively interfere with the occurrence of colon cancer. Macrophage polarization plays an important role in the development of chronic non-resolving inflammation. Our previous study found that Schisandrin B (Sch B) can regulate macrophage phenotype polarization and significantly inhibit AOM/DSS-induced colon cancer, but the mechanism is unknown. Based on the previous results, our group plans to carry out the following work: 1) The relationship between macrophage polarization and colon chronic uncontrolled inflammation; 2) Finding and confirming the target of Sch B in regulation macrophage polarization and exploring the mechanism of Sch B regulation of macrophages polarization. 3) Tracking the time and number of colon cancer initiating cells, analyzing signal pathways, and biological characteristics that regulate the formation of colon cancer initiating cells. The development of this project will help develop new preventive drug targets and promote the understanding of the nature of inflammation and tumor transformation.

慢性非可控性炎症是导致结肠炎相关性结肠癌发生的关键推动力，阻止急性炎症向慢性非可控性炎症转化可能是有效干预结肠癌发生的新策略。巨噬细胞表型转化在慢性非可控炎症的发生发展中具有重要的作用。前期研究发现五味子乙素Schisandrin B（Sch B）能够调控巨噬细胞表型转化，并显著抑制AOM/DSS诱导的结肠癌发生，但其作用机制未明。基于前期结果，申请者拟开展如下工作：1）结肠巨噬细胞表型转化与结肠慢性非可控炎症的关系；2）寻找并确证Sch B调控巨噬细胞表型转化的靶点，探索Sch B调控巨噬细胞表型转化的作用机制； 3）追踪结肠癌起始细胞形成的时间及数量，分析调控结肠癌起始细胞形成的信号通路、关键节点及其生物学特征。本项目的开展有助于开发新的预防性药物靶点，推动人们认识炎症向肿瘤转化的本质。

(一).本项目探究五味子乙素（SchB）是否缓解UC及其分子机制，发现：（1）SchB显著缓解由DSS诱导的结肠炎发生发展，降低结肠损伤的程度，减少炎性固有免疫细胞浸润及炎症因子的分泌，提升小鼠生存质量。SchB不能直接抑制炎性固有免疫细胞的激活，可能通过其他机制缓解结肠炎发生发展。（2）SchB治疗组小鼠结肠细胞具有更强的增殖活性及更新修复能力，SchB发挥保护肠上皮细胞紧密连接完整性的作用；由于FAK磷酸化抑制剂PF562271能逆转SchB对结肠上皮屏障的保护作用，证明SchB通过促进FAK磷酸化发挥保护结肠的功能。（3）16S rRNA测序揭示SchB不能明显影响小鼠肠道菌群的种类数目，但是能影响小鼠肠道菌群的组分结构；SchB对正常小鼠的肠道菌群组分的调控不甚明显，但是能显著影响结肠炎小鼠的肠道菌群组分；最后将给与SchB和不给与SchB的结肠炎小鼠合笼饲养，SchB则失去对结肠的保护作用，证明SchB对结肠上皮屏障的保护作用依赖于其对肠道菌群的影响。本研究首次证明SchB能有效缓解DSS诱导的结肠炎。同时证明SchB降低结肠上皮屏障通透性，保护DSS诱导的结肠炎小鼠的肠上皮紧密连接。揭示了SchB通过促进FAK信号通路及影响肠道菌群达到保护结肠，缓解结肠炎的药理作用。SchB作为一种天然产物，展示出发展为治疗及预防结肠炎新型药物的巨大前景。