铜离子调控策略抑制AD氧化应激：新型选择性螯合剂的设计合成与活性研究

Development of effective AD drugs, able to fundamentally improve the disease recovery or stop disease progression, is a challenging topic. The non-controlled redox-active metal ions, especially copper, in the brain of patients with AD should be considered at the origin of the intense oxidative damage in the AD brain. Therefore, copper chelating is a promising strategy for AD drug discovery. This project focuses on the synthesis and inhibitory activity study of novel Cu-specific chelators towards oxidative stress. Based on structure-led drug design, we aim at discovering leading compounds that are able to selectively extract copper ion from a metal loaded amyloid, resulting in the inhibition of the production of H2O2 without influence of the balance of other metal ions. Consequently, the copper ion is easily released from the chelators under reductive conditions, and can be trapped again by a protein having some affinity for copper such as human serum albumin (HSA) proteins. This conceptually new strategy has both fundamental importance and intriguing application potentials.

AD脑内非控制性的氧化还原活性金属离子动态失衡（尤其铜离子）是引起氧化应激、导致AD脑内氧化损伤的重要原因。传统的金属离子螯合剂类AD候选药物因对金属离子的普遍螯合作用、不易穿透血脑屏障，会导致脑内金属离子的代谢紊乱和毒副作用。为调控铜离子平衡、抑制AD氧化损伤，本项目通过合理药物设计原理，以喹啉类化合物为骨架，设计合成多配位点、可穿透血脑屏障、具有铜离子选择性的螯合剂。建立有效可靠的活性测试方法和评价体系。深入研究螯合剂从Aβ-Cu复合物中夺取铜离子的能力，利用系统构效关系指导化合物改造筛选，以获得选择性铜离子螯合剂类先导化合物，达到抑制AD氧化应激的目的。在此基础上进一步研究螯合剂-Cu复合物（L-Cu）在还原条件下释放铜离子的能力，为调控铜离子的脑内动态平衡提供实验依据。该策略不但是对逆转AD记忆损伤、开发AD治疗药物的创新，而且具有基础性的探索意义和潜在的应用前景。

AD脑内氧化还原活性金属离子稳态失衡（尤其铜离子）是引起脑内氧化应激,导致AD氧化损伤的重要原因。传统的金属离子螯合剂类AD候选药物因对金属离子的普遍螯合作用、不易穿透血脑屏障，导致脑内金属离子的代谢紊乱和毒副作用。为了开发特异性调控铜离子、抑制AD氧化损伤的小分子药物候选物，本项目合理运用药物设计原理，以喹啉类化合物为骨架，设计合成四配位点、可穿透血脑屏障、具有铜离子选择性的螯合剂，并建立有效可靠的活性测试方法和评价体系。本项目的研究成果包括：（1）对先导化合物进行结构改造、筛选得到脂溶性好、易于穿透血脑屏障、铜离子特异性螯合剂类小分子化合物；（2）选择性铜离子螯合剂与Aβ竞争，对铜离子进行螯合提取。通过对螯合剂的结构改造，调节其与铜离子、锌离子的相互作用及亲和常数，筛选得到竞争性地从Aβ-Cu复合物中夺取铜离子的螯合剂；（3）螯合剂从Aβ-Cu复合物中夺取铜离子，能够较好抑制由Aβ-Cu复合物介导的氧化应激和进一步的神经元氧化损伤，获得了选择性铜离子螯合剂类先导化合物，有望抑制AD患者脑内淀粉样蛋白的异常聚集和由此引发神经毒性，达到抑制AD氧化应激的目的。（4）螯合剂-Cu复合物（L-Cu）在还原条件下能够释放铜离子的能力，以调控铜离子的脑内动态平衡。（5）对化合物的作用机制进行了研究。这种新策略不但从概念上对抑制AD氧化应激、调控AD脑内铜离子动态平衡进行了创新，对逆转AD记忆损伤，开发AD治疗药物提供新的思路，对AD疾病的治疗提供新的机会，而且具有基础性的探索意义和潜在的应用前景。