新型铁螯合剂的设计、合成及抗细菌活性研究

针对目前由于抗药性致病菌的出现而导致许多抗菌素效果降低的问题，我们旨在通过本项目得研究，为开发新一代抗菌剂提供重要的理论依据。羟基吡啶酮是一类在医药方面很有应用前景的铁络合剂, 其二齿配体已在治疗人体内与铁过多的相关疾病中得到广泛的应用。羟基吡啶酮六齿配体是一类比其二齿配体对铁具有更强的亲合力的新型螯合剂。由于任何微生物的生长都需要铁，因此可以预期这些铁螯合剂能有效地抑制微生物的生长。本课题将合成一系列具有不同亲疏水性能的羟基吡啶酮的六齿配体，选择几个致病菌作为研究对象,研究这些羟基吡啶酮配体的抗细菌活性，考察羟基吡啶酮的铁亲合力和亲疏水性能对抗细菌活性的影响，并最终确定1-2个六齿配体作为先导化合物。将先导化合物的类似结构偶联于树形大分子及聚合物上，并考察树形大分子螯合剂在表现抗菌活性时是否具有树形大分子效应以及聚合物螯合剂的抗菌活性。大分子螯合剂可望在医药领域有非常好的应用前景。

针对目前由于抗药性致病菌的出现而导致许多抗菌素药效降低的问题，我们旨在通过本项目的研究，为开发新一代抗菌剂提供重要的理论依据。由于几乎所有的微生物的生长都需要铁，所以许多微生物能通过分泌对铁有极高亲合力的螯合剂，即siderophores, 从周围环境中摄取铁。因此用具极高铁亲合性的螯合剂与siderophors竞争，能有效清除微生物周围环境中的铁，导致微生物生长的抑制和死亡。羟基吡啶酮（HPO）是一类在医药方面有很好应用前景的铁络合剂, 其二齿配体已在治疗人体内与铁过多相关的疾病中得到广泛应用。HPO六齿配体比其二齿配体具有强得多的铁亲合性，因此可以预期HPO六齿配体及基于六齿配体的大分子化合物能有效地抑制微生物的生长。. 本课题设计并合成了41个HPO六齿配体，并对它们理化性质进行了表征，包括pKa、铁螯合物的稳定常数（logK1）和pFe值（pFe值是指在[Fe3+]Total = 10-6M; [Ligand]Total = 10-5M; pH = 7.4的条件下，溶液中游离铁离子浓度的负对数）。结果表明，这些六齿配体具有很高的铁亲合性，logK1为30-35，而pFe达29-32，高于许多已知的siderophores的铁亲合性。这些六齿配体铁螯合剂对革兰氏阳性菌（如：金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌）和阴性菌（如大肠杆菌和铜绿假单胞菌等）显示了显著的抑制活性；与氯霉素配伍使用时，抑菌活性比单独使用氯霉素或铁螯合剂更强。.大分子螯合剂由于分子量大，且通常亲脂性较差，因此难以通过细胞膜。 这样就能避免进入组织和血液等，从而降低了毒性。所以大分子螯合剂用于治疗由于微生物感染而难以愈合的创口具有更好的应用前景。为此，本项目设计并合成了一系列基于HPO六齿配体的大分子螯合剂，包括9个具不同铁螯合容量的聚合物螯合剂，3个第一代树形大分子和2个第二代树形大分子螯合剂，并初步研究了它们的抗菌活性。结果表明，这些大分子螯合剂对革兰氏阳性和阴性菌具有显著的抑制活性。因此本项目合成的螯合剂在用作外用抗菌剂等方面具有很好的应用前景。.目前已发表论文7篇，申请国家发明专利2项。另有3篇论文正在撰写中。.研究总经费32万元，已使用31.2151万元，基本按预算开支。本项目培养了4名研究生，其中3名已毕业并获硕士学位，1名将于2013年6月毕业。