2型糖尿病血管损害的生物标志物的代谢组学研究

糖尿病血管并发症既是2 型糖尿病患者致残、致死的主要原因，也是耗费巨大医疗资源的主要因素。糖尿病血管并发症的早期临床症状不明显，确诊时多为中晚期，病变常不可逆，因此早期预防极为重要。本项目在对2型糖尿病患者和健康对照进行临床检验分析的基础上，运用代谢组学技术对血液与尿液样本的指纹图谱数据进行代谢特征分析，在考察尿脂联素对糖尿病血管损害的预测作用的同时，针对代谢组学数据具有超高维、高相关冗余、高噪声、高稀疏性和小样本的特点，注重数据的预处理过程，拟采用结合进化算法的模式识别方法(如基于遗传算法的最小偏二乘或随机森林模型等)，筛选2型糖尿病患者血管损害的生物标志物，对其进行鉴定并予以医学解释，评估其预测2型糖尿病患者心血管事件风险的价值。本项目在为糖尿病血管并发症的早期预防研究提供坚实的理论依据的同时，也为代谢组学技术在疾病诊断与预防方面的研究和应用提供更为有效的统计模型及数据分析方法。

课题组在对2型糖尿病患者和健康对照进行临床检验分析的基础上，主要考察尿脂联素对糖尿病血管损害的预测作用，与此同时继续对组学数据展开统计学方法研究。.方法学研究在承续上一个课题项目的基础上主要对SNP组学数据分析方法进行更深入的探讨，运用WTCCC实际数据和模拟数据，实现了单体型分析、生物学通路分析、基于随机森林的数据挖掘方法研究和基因交互结合通路富集分析，后两种方法目前国际上的借鉴也相对较少，课题组的研究具有一定科学价值。基于随机森林的数据挖掘方法研究较为全面，首先，运用R foreach包编写随机森林并行运算程序，利用模拟数据探究不同条件下并行运算的效率；其次，在服务器端搭建RStudio Server并与随机丛林相结合，通过RStudio Sweave动态生成分析结果，应用模拟实验探讨随机丛林变量重要性评分方法筛选GWAS交互作用位点的统计学性能，再利用随机丛林对实际数据进行分析并结合logistic回归检测交互作用位点；最后，利用基于两阶段随机森林通路分析方法寻找差异通路。通过基因交互结合通路富集分析，所得到的T1D的大部分相关基因集中在HLA区域，提示HLA基因在免疫系统中起到了至关重要的作用。HLA基因不仅影响T1D，而且也在类风湿性关节炎，多发性硬化等自身免疫性疾病中都作用，为HLA区域基因间的交互作用影响T1D的发病提供了证据的同时，也更能提示与T1D相关的基因中HLA2类基因的效应最强。.实际数据分析中，明确了T2DM患者与健康对照的尿脂联素亚型存在着差异，但不同组别T2DM患者尿脂联素亚型无差异，对照组只有脂联素二聚体和单聚体被发现，而2型糖尿病患者则主要是脂联素三聚体；T2DM患者的尿脂联素水平对IMT有影响，两者呈正相关关系；以作为心血管事件的替代终点的IMT为应变量，结合UKPDS风险引擎，ROC曲线下面积AUC的对比结果显示，尿脂联素预测IMT增厚明显优于AER，尿脂联素可能是先于白蛋白尿的早期内皮损害指标，其预测心血管风险的价值超过白蛋白尿，提示测定尿脂联素可作为临床评估T2DM患者心血管应激与危险性的一种新的生物标志物，测定尿脂联素可否成为临床评估2型糖尿病患者心血管应激与危险性的一种新的容易做到的方法。另外，还进行了北方人群renalase基因与脑梗死的关联分析、FGF21在妊娠糖尿病患者体内的表达以及分娩前后的动态变化研究等。