新型选择性CDKs抑制剂的设计、合成与生物活性研究

细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）是抗肿瘤药物的重要靶点，新型选择性CDKs小分子抑制剂的发展具有广阔前景。天然活性化合物去氢骆驼蓬碱对新型选择性CDKs抑制剂的开发极具价值。前期工作中我们以去氢骆驼蓬碱为模板，经过合理药物设计，发现了近10个结构新颖并有良好CDKs抑制活性的化合物，其CDK2/Cyclin E IC50值都在1μM以下。活性最好的化合物为CPULY-1（CDK2/E IC50=82nM），并且对体外三种肿瘤细胞株有明显的抑制作用（IC50值达μM级），本项目拟在先导化合物CPULY-1的基础上，结合合理的药物设计和类药性早期预测，对其β-咔啉环的1、3、6位上定点引入合适的药效基团进行结构修饰，设计合成基于β-咔啉结构的系列衍生物，并进行生物活性研究。以期发现更具潜力的新型选择性CDKs抑制剂，为获得具有自主知识产权的抗肿瘤候选药物提供基础。

细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）是抗肿瘤药物的重要靶点，新型选择性CDKs小分子抑制剂的发展具有广阔前景。天然活性化合物去氢骆驼蓬碱对新型选择性CDKs 抑制剂的开发极具价值。本项目根据前期的研究成果，重点针对先导化合物中β-咔啉环上的1位、3位和6位分别定点引入特定的药效基团，结合类药性早期预测，设计合成了262个基于β-咔啉的系列目标化合物，并通过HNMR、IR、MS等方法进行了结构确证。化合物均已申请相关专利，具有完全的自主知识产权，为进一步的创新药物研究奠定基础。对目标化合物的生物活性测试结果表明，多个化合物具有较好的CDK2及肿瘤细胞增殖抑制活性。根据所获得的药理活性数据，我们首次深入分析并获得了基于β-咔啉环衍生物对CDKs抑制活性有效的构效关系，为进一步开展基于β-咔啉环类化合物的结构修饰，提高CDKs抑制活性，提供了指导与帮助。另外，还运用分子对接和动力学模拟方法建立了可靠的β-咔啉衍生物和CDK2的结合模式，所建立的模型能较好的解释化合物活性试验结果，为化合物的下一步合理设计提供指导，减少盲目性。在项目研究成果的基础上，申请专利3项，发表与本项目相关的SCI论文7篇；培养博士生与硕士生各2人。