嵌段聚合物胶束透过小肠的跨膜转运机制及聚合物抑制P-gp作用的构效关系

聚合物胶束提高难溶性药物口吸收近年来受到广泛关注，但其小肠跨膜转运机制的研究还很不成熟，目前尚无定论，这极大地阻碍了聚合物胶束作为潜在的口服给药载体的发展及其潜力的发挥。为此，本项目拟选择生物药剂学分类系统（BCS）中的II类（BCS II，低溶解度高渗透性）的沙奎那韦和BCS IV（低溶解度低渗透性）的氯噻嗪为模型药物，构建系列具有不同链长疏水链段的聚乙二醇-聚乳酸的聚合物胶束，并研究在各种生理条件下载药胶束的性质；选择Caco-2细胞和FAE细胞为小肠粘膜内皮细胞的模型，采用先进的生物学技术和方法研究在有无胆酸条件下聚合物胶束的小肠跨膜转运机制。此外，探讨聚合物的分子组成和浓度对其抑制P-gp外排作用的影响及其作用机制。本项目的研究结果将为设计优良的口服聚合物胶束奠定理论基础和提供指导。

聚合物胶束作为药物载体的研究已经成为药剂学领域的热点。然而，聚合物胶束的跨膜转运机制及胆酸的影响尚无涉及。对于构成聚合物胶束的聚合物能否抑制P-gp的外排作用文献说法不一。聚合物的性质对其抑制P-gp外排作用的影响及构效关系和作用机制尚属于空白。本项目对上述重要问题进行了深入研究，获得了一系列的研究成果：聚合物胶束的跨膜转运通过内吞途径，其中流体相内吞占主导；胆酸对聚合物胶束的跨膜转运机制有影响；mPEG-PLA单体具有抑制P-gp外排的作用，并具有浓度依赖性；mPEG-PLA抑制P-gp作用的性质与其结构特性相关，具有中等链长PLA、亲水亲油平衡值在10左右的mPEG-PLA具有最强的P-糖蛋白抑制作用；mPEG-PLA抑制P-gp外排作用的机制为降低胞内ATP的水平。本项目的研究结果对于科学设计作为难溶性药物口服载体的聚合物胶束具有指导意义，并为科学设计聚合物胶束而选择合适的聚合物材料以及阐明两亲性聚合物的优良特性提供理论依据。