TGFβ/调节性T细胞通路在雌激素调节血管炎症中的作用研究

雌激素可能是As 的保护性因子，但其在As发生与发展中可能起"矛盾"作用。我们已有的研究表明，雌激素在As发生前具保护作用，而在已有As斑块下加速斑块进展，机制尚不清楚，可能与增加斑块TGFβ表达和调节Teffs/Tregs平衡有关。本研究拟在已有的工作基础上，将芳香化酶基因敲除鼠(ARO0)和转基因鼠(AROTg)与apoE0杂交，产生新的ARO0/apoE0联合缺陷鼠和AROTg/apoE0鼠，结合离体研究，观察：①上调或剔除ARO表达对As的形成和发展的影响；②雌激素对TGFβ表达和对Tregs分化和功能的影响；③通过构建TGFβII受体转基因和表达抑制（RNAi沉默TGFβII受体基因）的CD4+T细胞，观察上调/下调TGFβ信号对Tregs分化和功能的影响；在体观察移植基因重组的T细胞对Teffs/Tregs平衡及对AS斑块发生、斑块稳定性的影响。

流行病学资料提示雌激素是动脉粥样硬化 (As) 发生的一个保护性因子。然而，临床研究却未能显示雌激素替代治疗的有益作用。但动物实验结果显示，雌激素能够预防As脂质条纹的形成。这些矛盾结果提示雌激素在As发生中的作用仍不明确，推测雌激素在As发生和发展中可能起“双刃剑”作用？雌激素血管保护作用的机制目前尚不明确，雌激素对炎症免疫系统的调节是目前研究的焦点。本研究我们通过动物实验观察雌激素不同时间干预对去卵巢apoE-/-鼠As斑块不同时期病变的影响及与As斑块内免疫炎性细胞Teffs/Tregs平衡改变的关系，再结合离体研究观察雌激素对小鼠主动脉平滑肌细胞胆固醇流入及流出的影响， 进一步探讨雌激素血管保护作用的机制。结果表明：1.早期雌激素治疗可抑制ApoE-/- 鼠As脂质条纹病变的形成；而体内缺乏雌激素一定时间后，再给予雌激素治疗却加剧As 病变的进展并使斑块趋于不稳定。 2. 不同时间雌激素干预对As病变局部Teffs/Tregs平衡有不同的改变，早期雌激素干预可上调抑制炎症作用，这与减轻As脂质条纹病变的形成有关；延迟雌激素干预却发挥促进炎症作用，这与加速As 病变的进展有关。3. 雌激素可通过下调CD36，活化LXRα上调ABCA1和ABCG1，抑制主动脉平滑肌细胞源性的泡沫细胞的形成。提示雌激素对动脉粥样硬化斑块内Teffs/Tregs平衡的调节及抑制平滑肌细胞源性的泡沫细胞的形成在雌激素血管保护作用中其重要作用。