ERK调节NOX-1介导的ROS启动创面愈合中早期炎症反应的分子机制

Different to historically views as purely harmful, recent evidences suggest that reactive oxygen species (ROS) play a critical role in initiating wound healing. Our preliminary study showed that ROS, ERK and PGE2 successively increased and have a closely correlation after keratinocyte damage. We hypothesize that NOX-1 is a main enzymatic source of ROS generation after keratinocyte damage and there is a NOX-1／ROS－ERK－COX-2／PGE2 signal pathway, serve as a critical regulator for early inflammatory response of wound healing. In this study,we will testify the original hypothesis and explore the molecular mechanisms for wound healing.

与以往对活性氧（ROS）的认识不同，最近的研究工作显示出氧依赖的氧化还原系统是启动创伤修复级联反应中必不可缺的一环。我们在前期工作中发现人角质细胞损伤后可在短期内出现ROS、PGE2及ERK的明显升高，在这一发现基础上并结合文献，提出并以期证实NOX-1为创伤后ROS主要来源；ERK为创伤后连接NOX-1／ROS与COX-2／PGE2的重要信号通路；存在NOX-1／ROS－ERK-COX-2／PGE2信号通路，并作为启动早期炎症反应的信号途径对创伤修复具有重要调节作用的假设。该假设为原创性首次提出，该研究的完成不仅可完善创伤修复发生的分子生物学机制，而且可望将NOX-1作为干预的目标来提出新的治疗措施。

损伤自身作为一个信号启动修复机制至愈合完成。传统的观念认为创伤后首先启动的是止血过程， 继之炎症细胞先后趋化至创面局部，参与创伤修复中的炎症反应。但最近研究发现活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）在调节创伤后早期炎症反应中具有重要的作用，ROS依赖的氧化还原系统是启动创伤修复级联反应中必不可缺的环节, ROS可以作为第二信使参与调节信号转导及调节基因表达等作用。创伤后早期炎症反应的主要炎症介质有5－羟色胺及前列腺素E2（Prostaglandin E2,PGE2）等，其中创伤局部的红、肿、热、痛主要与PGE2的产生相关。但创伤后PGE2快速升高的分子机制目前仍然不清。因此，本研究拟采用体外人皮肤角质细胞机械损伤模型，观察角质细胞损伤后ROS的产生， 探讨ROS下游及上调PGE2上游的信号通路。结果发现人皮肤角质细胞机械损伤ROS/ERK通过上调COX-2蛋白含量调节PGE2的生成，ROS-ERK-COX-2/PGE2信号途径参与了机械损伤后炎症反应。该研究的完成不仅可完善创伤修复发生的分子生物学机制，而且可望将 ROS作为干预的目标来提出新的治疗措施。