前额叶皮层GABAB受体介导的抑制性作用机制的研究

GABA is the main inhibitory neurotransmitter in the adult mammalian central nervous system. Metabotropic GABAB receptors modulate slow synaptic function through G protein and intracellular signal system. They are implicated in a variety of neurological and psychiatric disorders. The present study is based on our former work. We will work on the post/extrasynaptic GABAB receptor-dependent phasic and tonic inhibition in different neurons of prefrontal cortex using patch clamp, Ca2+-sensitive dye imaging, molecular biology and pharmacology. The study will compare these two inhibition in different neurons and their effects on neuronal excitability and local network activities. Moreover, we will explore the contribution of GABAB receptor to local network activities on both soma and dentrites. We further try to figure out the intracellular signal system and involved channels after activation of post/extrasynaptic GABAB receptors. Finally，we will examine the G protein-coupled inwardly-rectifying patassium channel (GIRK2) knockout mice to better understand the possible mechanisms of phasic and tonic inhibition, thus providing the experimental basis for neuronal medicine development of GABAB receptors.

γ-氨基丁酸 (GABA) 是成年哺乳动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质，其中代谢型GABAB受体通过G蛋白和细胞内信号系统来调控慢的突触功能，在很多神经系统和精神疾病中起到重要作用。本研究将在既往工作的基础上，结合电生理膜片钳，钙离子成像，分子生物学和药理学的手段研究前额叶皮层不同神经元中突触后（或突触外）GABAB受体激活后介导的相位型抑制和紧张型抑制，比较这两种抑制作用在不同神经元中的差异及其对神经元兴奋性和局部网络活动的影响。此外，通过同时记录胞体和树突上的电流探讨GABAB受体对局部网络的贡献。本研究还将鉴定突触后（或突触外）GABAB受体激活后的细胞内信号通路及可能参与的离子通道，通过研究G蛋白偶联的内向整合钾离子通道（GIRK2）敲除的转基因小鼠，预期揭示相位型抑制和紧张性抑制产生的可能机理，更好地为针对GABAB受体进行的神经药物研发提供实验基础。

GABAB受体是神经系统中最重要的GABA能受体之一，其在正常和病变神经系统中是如何调控网络活动的一直都在探索中。本研究的理论设想是GABAB受体为慢性G蛋白偶联的代谢性受体，它可以产生相位型或者紧张型抑制来参与调控网络活动。该项目主要研究内容包括：(1)不同神经元中GABAB受体介导的不同抑制性作用，以及其对细胞兴奋性和网络活动的影响；(2)GABAB受体参与下游调控的可能信号通路；(3)采用阿尔兹海默病模式动物小鼠研究正常和病变状态中GABAB受体对网络活动的调节，特别是考察不同年龄的小鼠中GABAB受体介导的电流，以阐述GABAB受体在阿尔兹海默病发生发展过程中的作用。本研究正在准备相关论文的撰写，其结果证明了整体项目设计的合理性。通过开展本项目的研究，证明了GABAB受体在皮层网络活动中的重要作用，为针对该受体的药物研发提供了理论依据。项目还支持了其他两篇SCI论文发表，达到项目预期成果数量要求。