CD8+调节性T细胞在银屑病中的表型鉴定及免疫抑制功能研究

Psoriasis is associated with immune disorder. The excessive activation of CD4+T cells play a crucial role in the pathogenesis. Recently, CD8+ regulatory T cells were found to have the immune suppressive function. In addition, TCRαβ+CD8αα+ regulatory T cells can recognize, suppress and kill CD4+T cells to control immune response. Impaired function of TCRαβ+CD8αα+ regulatory T cells always lead to autoimmune diseases. Notably, we firstly found that most CD8+T cells in psoriatic lesions were TCRαβ+CD8αα+, however, these cells did not express the key functional molecule CD107a. These results indicate that function of TCRαβ+CD8αα+ regulatory T cells may be impaired in psoriasis. Based on these results, we will perform flow cytometry, immunofluorescence, lymphocyte coculture and psoriasis-like animal model to detect the number of TCRαβ+CD8αα+ regulatory T cells, the main immune phenotype, the cloning form and association with the severity of psoriasis. Moreover, we will study the suppressive function of TCRαβ+CD8αα+ regulatory T cells, and the underlying mechanisms to determine the role of TCRαβ+CD8αα+ regulatory T cells in psoriasis. Our research will provide new insight into the immune pathogenesis of psoriasis, and inspire new treatment of psoriasis.

银屑病发病与免疫紊乱密切相关，CD4+T细胞过度活化是发病机制的中心环节。近年发现，CD8+调节性T细胞具有负向免疫调节作用。其中，TCRαβ+CD8αα+调节性T细胞能够通过识别、抑制或杀伤等机制限制CD4+T细胞的过度活化，该群细胞的功能低下参与自身免疫病的发病。本室首次发现，银屑病皮损存在以TCRαβ+CD8αα+为主要表型的CD8+T细胞浸润，但其关键功能分子CD107a表达缺陷，提示该群细胞可能存在功能异常。本课题拟在前期研究的基础上，采用流式细胞术、免疫荧光共定位、淋巴细胞共培养和动物模型等技术，明确银屑病患者中TCRαβ+CD8αα+调节性T细胞的数量、主要免疫学表型、克隆形式及与银屑病的相关性，揭示其免疫抑制功能的异常及关键分子机制，最终阐明其在银屑病发病中的意义。项目的实施有望开辟银屑病免疫学研究的新领域，并启发新的治疗策略。

一、.研究背景：.银屑病是常见慢性炎症性皮肤病，CD4+T细胞过度活化是发病机制的中心环节。近年发现，CD8+调节性T细胞具有负向免疫调节作用。其中，TCRαβ+CD8αα+调节性T细胞能够通过识别、抑制或杀伤等机制限制CD4+T细胞的过度活化，该群细胞的功能低下参与自身免疫病的发 病。我们研究发现，银屑病皮损存在以TCRαβ+CD8αα+为主要表型的CD8+T细胞浸润，但其如何参与银屑病发病尚不清楚。.二、研究内容：.1. 收集银屑病患者皮损及外周血，明确TCRαβ+CD8αα+Treg细胞在银屑病患者中的免疫学表型和TCR克隆形式，以及与疾病的相关性。.2.利用淋巴细胞共培养模型，明确银屑病患者TCRαβ+CD8αα+Treg细胞的免疫抑制功能和增殖能力是否存在缺陷。.3.利用表达谱芯片，筛选导致TCRαβ+CD8αα+Treg细胞功能缺陷的关键分子或信号通路。.三、重要的研究结果：.1.首次发现银屑病中独特的T细胞亚群，即CD8αα+T细胞，发挥促炎作用.(1)发现银屑病皮损中主要浸润的CD8+T细胞亚群为CD8αα+T细胞，而非CD8αβ+T细胞。.(2)发现银屑病患者皮损的CD88αα+T细胞重要免疫学表型:其中表皮为CD103+CD88αα+皮肤局部定植T细胞，真皮CD103-CD45RA-CCR7-CD88αα+效应记忆性T细胞。.(3)发现银屑病患者皮损的CD88αα+T细胞不是Treg细胞，不表达FOXP3，CD25，CD122。.2.明确CD8αα+T细胞通过分泌IL-17A、IFN-γ，促进CD4+T细胞增殖，进而参与银屑病的发生发展。.(1)利用淋巴细胞共培养模型，发现健康人CD88αα+T细胞能够抑制CD4+T细胞增殖 ，而银屑病患者CD88αα+T细胞促进了CD4+T细胞增殖。.(2)发现银屑病患者皮损局部CD88αα+T细胞表达IL-17A和IFN-r。.四、科学意义：首次发现银屑病皮损CD88αα+T细胞为皮肤组织局部定植记忆性T细胞，并通过分泌炎症因子参与银屑病发病，扩展了银屑病免疫学新机制的认知。