无机砷对抗氧化应答关键转录因子Nrf2通路的生物学效应

核转录因子Nrf2是无机砷暴露的细胞防御反应中极其重要的转录因子，无机砷诱导的Nrf2信号通路活化可能在砷暴露的不同程度和/或不同阶段具有不同的作用表现。在刚结题的国家自然科学基金课题发现无机砷能够强烈诱导Nrf2通路活化的细胞学实验基础上，本项目以内源性抗氧化应答中极其重要的转录因子Nrf2为焦点，通过整体急慢性动物实验和现场流行病学调查的研究方法，探讨整体动物模型、尤其是人类慢性砷暴露对Nrf2通路及其调控靶基因的生物学效应，并综合评价无机砷暴露诱导的Nrf2信号通路活化与砷的生物甲基化、以及砷诱导的各器官系统氧化损伤等的可能关系，试图在砷生物学效应的作用机制研究中取得新突破。

无机砷是一种特殊“致癌物”和“治癌物”，核转录因子Nrf2是无机砷暴露的细胞防御反应中极其重要的转录因子。本项目针对砷与Nrf2信号通路及其生物学效应开展了一系列研究，重点探讨了急性和慢性无机砷暴露对机体Nrf2通路的影响及其生物学效应、不同砷化物对Nrf2通路的表达差异及其可能调控机制、以及Nrf2通路激动剂对无机砷毒性和氧化损伤等的拮抗作用。研究结果表明，不同形态和价态的无机砷及其化合物均是机体Nrf2通路的强烈诱导剂。在无机砷暴露早期，机体各组织器官（肝脏、肾脏、肺、脾、胸腺、外周血单个核细胞、大脑皮层和海马等）的Nrf2信号通路协调性迅速诱导活化，并进一步激活Nrf2调控的下游抗氧化酶(HO-1)、Ⅱ相解毒酶（NQO1和GSTO1）和GSH相关的抗氧化酶（GCLc、GCLm和GR）的基因转录和蛋白表达，从而发挥应激性抗氧化和适应性防御作用。长期砷暴露则持续性激活肝、肾、肺和脾组织的Nrf2信号通路，继发地干扰内源性ROS信号激发的一系列基本和重要的生理过程和生化活动，降低机体对氧化性损伤等的敏感性，从而不再是一种保护性因素，而是与砷的毒性和致癌性具有密切联系。不同无机和有机砷化物具有的不同生物学效应，如“致癌性”和“治癌性”等，可能与其对机体Nrf2通路及其胞核抑制因子Bach1的调控差异具有一定关系。本项目的研究结果还证实，应用天然膳食和人工合成营养物，能够通过促进Nrf2核转位、活化Nrf2及其下游信号通路、增强砷甲基化代谢、以及抗凋亡等多种机制降低砷暴露的肝脏和皮肤损伤效应。本项目研究成果对于深入探讨砷化物的多种生物学效应提供了一定的实验依据。