基于Astilbin及其类似物发现的活化T细胞生死转换新调控机制

我们的前期研究借助化学小分子Astilbin发现其靶蛋白hnRNP A1，证实后者在免疫应答中的新作用- - -介导活化T细胞凋亡。本项目进一步将Astilbin作为小分子探针原型，合成作为hnRNP A1配基的系列Astilbin类似物，用计算机计算、并用表面等离子共振试验等方法检测小分子探针与hnRNP A1的结合，阐明小分子配基与hnRNP A1作用的化学基础；合成荧光探针实时观察小分子的胞内定位，证实小分子通过hnRNP A1对Akt活化通路与线粒体凋亡通路的调控作用；探讨Akt与hnRNP A1相互作用对hnRNP A1线粒体定位及T细胞活化和凋亡过程的影响，通过阐明hnRNP A1交通T细胞活化和凋亡通路的机制及其生物学意义，为T细胞的生与死转换提供新的理论诠释。通过考察小分子对T细胞生死转换的调节作用，确立小分子选择性免疫调控的分子基础。

我们的前期研究借助化学小分子Astilbin 发现其靶蛋白hnRNP A1，证实后者在免疫应答中的新作用——介导活化T细胞凋亡。本项目用Astilbin作为小分子探针原型，合成了作为hnRNP A1配基的系列Astilbin类似物，用Autodock计算、SPR和ITC等方法检测，发现一系列可以与hnRNP A1结合的小分子化合物。阐明小分子配基与hnRNP A1作用的主要化学基础，明确Astilbin结合hnRNP A1的位点为L102和K179。进一步证实了小分子通过hnRNP A1对TCR活化通路与线粒体凋亡通路的调控作用。构建了T细胞条件性敲除hnRNP A1的小鼠，阐明了hnRNP A1在T细胞活化和凋亡过程中的作用，包括其介导T细胞活化和凋亡通路转换的机制及靶向hnRNP A1的小分子化合物对T细胞相关疾病模型的治疗作用。这些结果为T细胞的生与死转换提供了新的机制及一些能调控这种生死转换的小分子化合物。此外，我们构建了巨噬细胞条件性敲除hnRNP A1的小鼠，发现hnRNP A1能介导巨噬细胞M1极化，进而降低脂肪组织对胰岛素的敏感性。我们还发现hnRNP A1能介导结肠癌的恶性进展，并阐明了其结合蛋白及其信号通路。发表SCI论文34篇，EI 论文2篇，其中影响因子大于5的有6篇，待发表数篇。