内皮微颗粒携带的microRNA-19b作为细胞间通讯的新信使发挥多靶点调控动脉粥样硬化作用

Endothelial microparticles (EMPs) are capable of transferring active molecules, such as microRNA, to neighboring cells and regulate the biological functions of these recipient cells, which are considered as the new messengers in cell-cell communication. Our previous study found that microRNA-19b in plasma microparticles of patients with unstable angina was obviously up-regulated, which partially results from the increase of circulating EMPs. Nevertheless, the role of EMPs-mediated transfer of microRNA-19b in atherosclerosis has not yet been elucidated. This present project aims to investigate the following contents: 1. EMPs contain microRNA-19b, 2. EMPs-derived microRNA-19b regulates the progress of atherosclerosis by acting on endothelial cells, smooth muscle cells and monocytes, 3. The mechanism underlies EMPs-derived microRNA-19b in regulating the progressive process of atherosclerosis. The objective of our study is to clarify the molecular mechanism of EMPs-mediated transfer of microRNA-19b into recipient cells involved in atherosclerosis, and to offer a novel regulating manner and explanation for microRNA affecting on the progress of atherosclerosis.

内皮细胞受到刺激后释放微颗粒上携带的物质如microRNA可被运输到受体细胞发挥调节作用，被认为是细胞间通讯的新信使。我们前期发现，不稳定性冠心病患者血液循环微颗粒中microRNA-19b水平明显升高，并且内皮细胞是循环微颗粒中microRNA-19b的来源之一。然而，内皮微颗粒携带的microRNA-19b对动脉粥样硬化（AS）的调控方式和作用机制仍未阐明。本项目拟开展细胞和动物研究，探讨：1、内皮细胞释放的微颗粒中包含有microRNA-19b，2、内皮微颗粒携带的microRNA-19b通过自分泌或旁分泌方式作用于内皮细胞、平滑肌细胞和单核细胞调控AS进程，3、内皮微颗粒携带的microRNA-19b调控AS的分子机制。最终旨在阐明内皮微颗粒携带的microRNA-19b调控AS的细胞间通讯途径、作用靶点和分子机制，为microRNA调控AS提供新的作用方式和机制解释。

背景：动脉粥样硬化（AS）是一个涉及多种细胞和多个系统的复杂疾病，内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞之间的信号传递异常是AS致病机制的中心环节。研究发现，MicroRNA参与调节AS的多个环节，如内皮细胞功能受损、平滑肌细胞增殖和胶原合成受损、巨噬细胞炎症反应增强和表型转化等。微颗粒（EMP）是一种直径小于1微米的微囊泡，形成于细胞膜表面，可发挥microRNA的载体功能。微颗粒的释放数量或携带信号分子的改变可参与多种疾病的发生，其作为细胞间信号分子的转运载体，越来越受到人们的关注。但是，携带miR-19b的EMP对AS中的调控作用及其病理生理机制仍不明确。.内容：1. 内皮细胞释放的微颗粒内miR-19b的特征性变化，以及其在内皮细胞间所介导的生物学效应及作用机制。2.明确携带miR-19b的EMP对AS具有调控作用；3.探究携带miR-19b的EMP调控AS的机制。.结果：（1）缺氧刺激促进血管内皮细胞释放微颗粒，同时增高微颗粒内miRNA-19b水平。（2）缺氧刺激下产生的内皮微颗粒携带miRNA-19b进入内皮细胞，通过直接抑制其靶基因TGFβ2的表达，抑制内皮细胞迁移以及血管新生，在动脉粥样硬化早期参与血管内皮的保护作用。（3）携带miR-19b的EMP促进动脉粥样硬化的进展。（4）能被PVAT和AS斑块中的巨噬细胞摄取，通过抑制靶基因SOCS3，促进PVAT和巨噬细胞炎症状态，进而加剧AS病理进展。.科学意义：该研究有助于进一步揭示AS的发病机理，为后续研究以 miR-19b作为治疗AS的新靶点提供理论依据， EMPs及其携带的信号分子可以作为生物学标记物对具有较高风险发生血管动脉粥样硬化的个体进行早期识别。通过对微颗粒的筛选与干预，实现对动脉粥样硬化及其他心血管疾病的有效预防。