脂肪因子Apelin对急性肾损伤的保护机制研究

Each year, acute renal injury leads to more than 2 million death worldwide. Acute renal injury not only can develop itself, but also can accelerate the development of chronic renal disease to end stage renal failure. Presently, the treatments for acute renal failure heavily rely on renal dialysis and renal transplantation, while effective treatments remain to be investigated. Previously, the applicant reported for the first time that the adipokine apelin shows protective effect against ischemia/reperfusion induced acute renal injury. Based on the results referred above, this proposal intends to study the effect that apelin has on LPS- and ADM-induced nephrotoxic acute kidney injury, and elucidate the regulation of apelin on histone methylation, DNA demethylation and inflammation in acute renal injury cells and animal models. These work shall help clarifying the mechanism and target of apelin in acute renal injury, elucidating the pathogenesis of acute renal injury and providing new angles for its treatment.

急性肾损伤每年导致全球超过200万人死亡。急性肾损伤不但可自身发展为终末期肾衰竭，还可促使慢性肾病加速形成终末期肾衰竭。目前对急性肾衰竭的治疗仅限于肾透析和肾移植，缺乏有效治疗手段。肾脏缺血再灌注损伤是导致急性肾损伤的最主要因素，申请人前期首次报道脂肪因子Apelin对缺血再灌注损伤引起的急性肾损伤有着良好的保护作用。但对于Apelin在肾脏缺血再灌注损伤中是如何在分子水平发挥各种保护功能还有待深入研究。本项目将在上述研究基础上，探索Apelin在急性肾脏缺血再灌注损伤模型中，对组蛋白甲基化和DNA去甲基化、炎症等通路的调节作用，扩展研究Apelin对脂多糖、阿霉素等诱导的肾毒性急性肾损伤是否具有保护作用，确认Apelin在急性肾损伤模型中的作用机制和作用靶点。本项目有望进一步阐明急性肾损伤的发病机制，并为其治疗提供新视角和理论依据。

急性肾损伤及其并发症缺乏有效治疗手段，每年导致200万人死亡。项目负责人发现APJ受体的内源配体apelin肽可保护急性肾损伤，并首次报道APJ受体另一新内源配体ELABELA肽对急性肾损伤也具有良好保护效果。在I/R损伤的小鼠中，ELABELA能够抑制I/R所引起的蛋白尿等肾功能相关的生理指标。从病理切片上看，ELABELA能改善I/R损伤小鼠肾脏中急性肾小管坏死、肾小管上皮细胞凋亡等病理病变。结合动物和细胞水平的研究结果显示，ELABELA多肽可以缓解I/R损伤引起的细胞凋亡，DNA损伤和自噬。糖尿病肾病为糖尿病主要微血管并发症。另外，本实验组小组还在多种细胞及动物模型上，综合利用细胞生物学、生物化学及病理学技术，研究UTX在糖尿病肾病中的作用。研究结果显示UTX在糖尿病鼠肾脏及高脂刺激的肾细胞系中均表达显著上升，肾细胞中过表达或敲低UTX可调控高脂引发的炎症因子转录；而UTX抑制剂可在体内外调控H3K27me2/3水平，并在细胞水平上调控炎症因子的转录。急性肾损伤和糖尿病肾病是终末期肾脏疾病的主要成因，本研究不仅为探索急性肾损伤和糖尿病肾病的分子机制提供指导意见，并且为急性肾损伤及糖尿病肾病的药物治疗提供了新的研究方向，圆满完成了本项目并取得了一系列原创性成果。