高血糖介导内皮细胞间充质化的分子机制与糖尿病动脉粥样硬化预防新靶点的研究

Vascular atherosclerosis is one of the common complecations in diabetes mellitus. Many studies have shown that high glucose caused cardiovascular atherosclerosis, but its underlying mechanisms are not fully understood. Recent evidebces have showen that the endothelial-to-mesenchymal transition could be triggered in atherosclerosis of diabetes mellitus. Our prevous research has indicated that PARP-1 is a key factor in high glucose induced EndMT in human aortic endothelial cells. Therefoe, We will address the question of PARP-1 functions in high glucose induced EndMT could be association with cardiovascular atherosclerosis in diabetes mellitus.

糖尿病加速动脉粥样硬化的分子机制尚不明了，而且缺乏相应行之有效的治疗手段。研究发现，内皮细胞向间充质细胞转分化(EndMT)参与动脉粥样硬化、糖尿病血管硬化、心脏、肾脏纤维化和癌症的发生。我们的前期研究发现高血糖可以激活PARP-1的活化参与血管EndMT，并促进动脉粥样硬化的发生。在此研究基础上，本项目提出以下研究假说：PARP-1并介导高血糖诱导主动脉EndMT，促进糖尿病动脉粥样硬化的发生、发展。为证实以上假说，本项目将以血管内皮细胞为研究对象，以高血糖诱导EndMT为切入点研究：（1）PARP-1在高血糖诱导血管EndMT与糖尿病加速动脉粥样硬化过程中的生物学功能；（2）揭示PARP-1在高血糖诱导血管EndMT与糖尿病加速动脉粥样硬化分子机制；（3）寻找PARP-1基因敲除小鼠糖尿病动脉粥样硬化模型EndMT与糖尿病加速动脉粥样硬化的病理机制和可能的治疗方法。

糖尿病已成为加速动脉粥样硬化最重要最棘手的危险因素，亟需找到糖尿病促进动脉粥样硬化的关键环节和作用靶点，针对靶点进行治疗，有可能取得良好的效果。本项目提出如下科学假说：高血糖介导PARP-1活化诱导血管内皮EndMT，并通过调节精氨酸酶的活性，加重糖尿病血管内皮的损伤，促进平滑肌细胞增殖加速动脉粥样硬化的进程。利用血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞，以PARP-1-/-、ApoE-/-/PARP-1-/-等敲基因小鼠模型，并收集临床人体标本等手段，阐明糖尿病促进动脉粥样硬化的分子机制，寻找治疗糖尿病动脉粥样硬化的新靶点。.项目经四年的研究发现：PARP-1在糖尿病动脉粥样硬化所导致的血管重构过程中发挥重要的节点作用：.1..PARP-1调节精氨酸酶II表达介导动脉粥样硬化内皮损伤和斑块形成新机制.2..PARP-1介导高血糖诱导内皮细胞间充质化参与糖尿病心肌功能损伤新机制.3..PARP-1介导血管炎症介导高血压所引起的腹主动脉瘤的发生新机制新机制.4..PARP-1调节RUNX2转录介导糖尿病引起的血管钙化新机制.5..PARP-1调节高血糖引起MMPs/TIMPs失衡介导血管内膜增生新机制.本项目共发表SCI收录论文15篇，另有3篇论文再投。获得2018年国家自然科学二等奖1项，2015年教育部高校优秀自然科学奖二等奖1项。培养7名博士研究生，3名硕士研究生。与瑞典卡罗林斯卡医学院李耐林教授实验室合作，共同申请中瑞国际合作项目一项，双方工作人员定期互访，互相选派学生定期进行技术交流，双方共同发表SCI论文2篇。.科学意义：本课题的完成将对糖尿病合并动脉粥样硬化的防治产生以下几个方面的科学意义或应用前景：已有的研究证据表明高血脂、高通型半胱氨酸血症、炎症、老化、肥胖等AS的危险因素具有与糖尿病相似的激活PARP-1活性的作用，对PARP-1活性的干预有可能实现对多种危险因素引发AS的治疗；（2）本课题研究提出糖尿病加速AS进程的新的分子机制；（3）PARP-1可作为糖尿病合并AS治疗的新靶点。