Mnb/Dyrk1A 对tau外显子10可变剪接的调控研究

正常成人脑中，含由单一基因编码通过可变剪接产生的六种tau变异体。外显子10的编码决定tau含3个或4个微管结合重复序列（3R、4R）。4R tau比3R tau更易被磷酸化。过度磷酸化的tau是AD等脑中神经纤维缠结的主要成分。正常人脑中，4R/3R≈1。在某些FTDP-17等患者脑中，tau基因突变引起外显子10可变剪接，使4R/3R≠1而致病。因此外显子10的剪接调控十分重要。剪接因子SR蛋白参与此调控，活性受磷酸化调节。有研究证明唐氏综合征（DS）及AD患者脑中4R/3R改变。我们预实验发现AD及DS患者脑中Dyrk1A表达增加，Dyrk1A与SR蛋白相互作用，催化其磷酸化，影响其对tau外显子10的编码，提示Dyrk1A参与tau可变剪接调控。本项目拟在分子及细胞水平，研究Dyrk1A对SR蛋白磷酸化及外显子10的可变剪接调控，为tau剪接相关性神经退行性病变的治疗提供分子基础。