基于有色Petri网的系统生物学多尺度建模与仿真理论、方法和实现

Systems biology has moved to the period of multi-scale modeling, and thus addressed a set of challenges, e.g. modeling a number of species, hierarchically spatial arrangement, variant, movement and communication of them. Traditional modeling methods like Petri nets can not cope with these challenges, which, however, can be done by colored Petri nets. In this project, based on the previous research results, some key problems about modeling and simulation of colored Petri nets will be studied in order to address those challenges. To support automatic modeling of colored Petri nets, especially for biological network construction, a subgraph isomorphism-based folding method of Petri nets will be studied and implemented. For increasing the analysis capability and reusing standard analysis techniques of Petri nets, a constraint satisfaction problems-based parallel unfolding method for colored Petri nets will be researched. For addressing the simulation of multi-scale models, parallel stochastic and continuous simulation algorithms at the Petri net level as well as at the colored Petri net level will be studied and implemented. The research results will provide an important solution for multi-scale modeling in systems biology.

系统生物学研究已进入多尺度建模时代，因此提出了很多重大的建模挑战，如建模大量的生物物种，建模生物物种的层次化空间排列、变异、运动、通讯等。对于这些挑战，传统的生物学建模方法，如普通Petri网，已经无能为力，有色Petri网则提供了良好的解决方案。在该项目中，基于前期取得的研究结果，面向多尺度建模与仿真挑战，对有色Petri网建模与仿真的几个关键问题进行研究。为支持生物学家自动化的创建有色Petri网，特殊的，为支持基于Petri网的生物网络重构，提出并实现基于子图同构的Petri网折叠方法。为增强其分析能力，从而使用标准的Petri网分析技术，将研究和实现基于约束满足问题的有色Petri网并行展开理论和方法。为支持多尺度建模下对仿真能力的需求，将分别研究和实现普通Petri网层次和有色Petri网层次的并行连续和随机仿真算法。该项目的研究将为系统生物学多尺度建模提供重要的解决方案。

随着实验技术的进步，对于同一生物现象可以获得其不同尺度的数据。综合利用这些数据可以更好的解释生物现象背后的机理。因此，多尺度建模已成为系统生物学研究的重要手段。本项目旨在针对系统生物学中新出现的多尺度建模和仿真需求，提出一套基于有色Petri网的多尺度建模与仿真理论和方法，并为该领域提供一种功能强大的建模与仿真工具。.在多尺度建模方面，分别提出了一种基于子图同构的Petri网折叠理论和方法、基于组合操作的有色Petri网建模方法以及基于有色Petri网的生物网络重建结果表示方法，这三种方法为自动构建有色Petri网模型提供了方法支持。此外还提出了一种P系统到有色随机Petri网的转换方法，利用该方法可以有效的建模细胞区室的层次化结构。总之，这些理论和方法为实现多尺度建模提供了重要的支持，大大增强了有色Petri网在多尺度建模方面的能力。在多尺度仿真方面，分别提出了一套普通Petri网层次上并行仿真理论和方法、有色Petri网层次上并行随机仿真理论和方法以及并行连续仿真理论和方法。这些算法大大提高了有色Petri网的仿真能力，能够高效的分析规模巨大的生物系统多尺度模型。此外，还提出了一种模糊随机Petri网仿真方法和有色时间Petri网仿真算法。这两种方法扩大了有色Petri网的使用范围。目前，我们合作开发的工具Snoopy已实现了大部分上述算法，具备了强大的多尺度建模与仿真功能，已经被国际上多个研究机构或大学使用。Snoopy可以从我们提供的网址免费下载和使用。同时我们正在不断推广Snoopy在国内的应用。此外，本项目还开发了多个具体的应用实例，具体包括：钙离子通道模型、细菌菌落生长中相位变化模型、线虫发育模型、反应扩散系统模型、果蝇翅膀平面极性模型以及果蝇肠道的边界细胞形成模型等。这些应用很好的演示了本项目提出的建模与仿真方法的有效性。总之，本项目的研究成果已经广泛的应用于系统生生物学的多尺度建模与分析中，有力的促进了系统生物学多尺度建模研究工作的发展。.在本项目的资助下，撰写了1本学术专著；发表了期刊论文10篇，其中SCI检索7篇，EI检索3篇；发表了会议论文5篇，其中EI检索3篇；申请专利1项；完成软件Snoopy（有色Petri网版本），可免费下载使用。本项目实现了预期目标。