蛋白激酶A对ASF介导的tau外显子10可变剪接的调节

过度磷酸化的tau是AD脑中神经纤维缠结的主要成分。正常成人脑中，含有由单一基因编码通过可变剪接产生的六种tau变异体。外显子10的编码决定tau是含3个或4个微管结合重复序列（3R、4R）。正常人脑表达等量的3R-tau和4R-tau。在某些FTDP-17患者脑中，tau基因突变引起外显子10编码改变，导致4R/3R≠1而致病。因此正确的外显子10剪接调控非常重要。剪接因子ASF在此调控中起十分重要的作用，其活性受磷酸化调节。我们预实验发现（1）PKA磷酸化ASF，增强ASF促进的tau外显子10的编码；（2）阿尔茨海默病患者脑中PKA活性下降和3R-tau的比例增加，提示PKA可能参与脑中tau外显子10的可变剪接调控。本项目拟在分子、细胞及动物水平，系统研究PKA对ASF的磷酸化及对tau外显子10的可变剪接调控，为tau外显子10剪接相关性神经退行性病变的治疗提供分子依据。