嵌有p-糖蛋白的聚合物平面仿生膜的构建与性能研究

The oral bioavailability of many clinical drugs is seriously influenced by the P-glycoprotein (P-gp) that is highly expressed in gastrointestinal tract. The primary task to overcome this problem is to investigate the interaction between the drugs and the P-gp. According to the functional groups of the phospholipids existing in the biomembrane, this project aims to synthesize a series of amphipathic poly(amido amine)s (PAAs). Then, P-gp planar biomimetic membrane will be constructed based on these polymers and mesoporous silica thin membrane. Various experimental techniques, such as SEM, TEM, AFM, and EIS, will be used to study the physical and chemical properties of the polymers, polymersomes, mesoporous silica and planar biomimetic membrane. The biological characteristics of the biomimetic membrane will be evaluated by measuring the apparent permeability (Papp), efflux ratio(ER) and IC50, in order to screen the optimal biomimetic membrane. We also intend to evaluate the accuracy and practicability of the biomimetic membrane by comparing the interaction between the drugs and the P-gp obtained from the biomimetic membrane, the Caco-2 cells and the in vivo model, which will provide systematic theory guidance and experimental evidence for the development and application of drugs.

广泛分布在小肠膜上的p-糖蛋白（P-gp）会致使部分药物的口服生物利用度降低，克服此问题的首要任务是研究药物与P-gp的相互作用。本课题组模拟生物膜中脂质的功能基团，合成一系列的与生物膜更相似的两亲性聚氨基胺类聚合物（PAAs），并以此聚合物作为仿生膜的骨架，以介孔二氧化硅薄膜作为固体支撑物，构建嵌有P-gp的平面聚合物仿生膜。利用多种技术（SEM、TEM、AFM、EIS等）对聚合物、聚合物泡囊、介孔二氧化硅薄膜和平面膜的物理化学性质进行考察；利用表观渗透率（Papp）、流出率（ER）和IC50等参数评价仿生膜的生物学性质，以期筛选出最优的P-gp仿生膜，用于考察药物与P-gp之间的相互作用，并与Caco-2细胞和体内模型得出的结果进行比较，进而评价仿生膜的准确性和实用性，为新药开发和药物的临床应用提供理论指导。

肠道上大量存在的p-糖蛋白（P-gp）所介导的药物外排可限制药物(底物)的肠腔吸收或经胆汁排泄后的药物重吸收，是口服药物吸收差和变异度大的主要因素，因此研究药物与P-gp之间的相互作用迫在眉睫。鉴于目前P-gp体外研究系统存在的实验复杂、价格昂贵、稳定性差等缺陷，本课题中构建了一种新型的嵌有P-gp的聚合物平面仿生膜。此仿生膜的骨架为采用不同亲水和疏水单体合成的两亲性聚氨基胺类（PAAs）聚合物；仿生膜的制备方法为聚合物囊泡与多孔固体支撑膜之间的膜融合的方式。这种仿生膜中的P-gp具有较高的ATP酶活性及转运底物的能力，能够有效的筛选多种P-gp的底物与抑制剂，与细胞水平获得的实验数据具有相似性，因此在研究药物与P-gp相互作用方面具有较好的准确性和实用性。本项目的成果为在体外研究药物与P-gp之间的相互作用提供了简单高效的模型膜平台，也将为新药开发和药物的临床应用提供一定的理论指导。