有机金属配合物作为转录因子活性抑制剂的作用机制及构效关系研究

Transcription factors are proteins that play a fundamental role in regulating the expression of the human genome. These proteins bind to cognate sequences within the regulatory regions of genes, thereby controlling the growth, development and differentiation of cells. Aberrat transcription factor signalling and activity can plays an important role in the tumor occurrence, development, invasion and metastasis. This project designs and synthesizes a series of platinum, iridium, rhenium complexes acting as the targeted inhibitor of transcription factor activity and displaying anti-tumor effect, the mechanism of which is capable of probed through photochemical properties. The research contents include the binding modes and affinities of the complexes with targets; the inhibitory activity and selectivity of complexes on transcription factor in nuclear extracts; the in vitro anti-tumor activity; the impact of complexes on the nuclear localization and signaling of transcription factors; the inhibitory activities on the expression of related genes as well as the repression of tumor cell cycle progression; the structural-functional relationship; the potential acting as cellular and even sub-cellular probes. The in-depth study of the anti-tumor mechanisms of these metal-based transcription factor inhibitors has significant importance on the development of anti-tumor drugs with high efficiency and selectivity, and help to understand the mechanisms of tumorigenesis from the molecular level and transcription factor signaling networks.

转录因子是一类具有特殊结构、行使调控基因表达功能的重要的蛋白质分子，它们通过与基因调控区域内的同源DNA序列特异性结合从而控制细胞的生长、发育和分化。异常的转录因子活性和信号畸变对肿瘤的发生、发展、浸润和转移有重要作用。本项目计划系统开发金属铂、铱、铼配合物作为具有靶向性、抗肿瘤活性、能够实时动态监控其作用过程的转录因子抑制剂，研究其构效关系和作用机制。我们在分子水平研究配合物与靶点的亲和力和结合模式；利用细胞核提取物研究配合物对转录因子抑制活性及选择性；在细胞水平探索配合物的体外抗肿瘤活性、阻遏肿瘤细胞周期进程的能力、对转录因子核定位及信号传导通路的影响；还可以通过研究配合物与转录因子的结合、甚至与细胞器结构中的一些特异性的蛋白的结合探索其作为细胞器探针的潜力。此研究不仅可以为抗肿瘤药物的开发提供信息，还可以从分子水平和信号传导网络方面更好地了解肿瘤发生发展的机制。

顺铂和它的衍生物是临床上应用最广泛的抗肿瘤药物，它以核酸为作用靶点因此具有较强的毒副作用。开发具有高效低毒的、癌细胞选择性的、与顺铂作用机制不同的新型抗肿瘤药物是解决肿瘤选择性杀伤的有效策略之一。基于G-四链DNA的结构特异性及端粒系统的特殊生物学行为，我们在铂类药物的基础上发展了一系列多核铂配合物作为G-四链体DNA靶向的抗肿瘤先导化合物，综合利用生化及细胞生物学的研究手段，对这些配合物与G-四链体DNA的选择性结合模式及诱导肿瘤细胞衰老的机制进行了深入研究。这些配合物通过选择性诱导G-四链体DNA的形成抑制原癌基因表达、抑制端粒酶的活性、激活端粒DNA损伤应答，诱导端粒完整性的破坏和端粒功能障碍。与癌细胞的端粒系统相比，这些作用机制对正常细胞的端粒系统影响不大，从而有效解决抗肿瘤药物的靶向性和高选择性的问题。这为揭示端粒系统和G-四链体在肿瘤发生发展中的作用以及新型抗肿瘤铂类药物的设计提供了非常有价值的科学信息。除了以G-四链DNA为靶点的铂类药物，我们还研究了非铂类金属配合物作为线粒体靶向的抗肿瘤诊疗试剂及光动力药物的研究。线粒体是细胞“能量工厂”，线粒体代谢障碍是恶性肿瘤等发生的关键因素。我们将磷光金属配合物的光学特性、单线态氧产生能力、细胞器靶向能力、抗肿瘤活性等有机结合，设计了同时具有线粒体靶向性、线粒体动态示踪功能、抗肿瘤活性、光动力活性的釕、铱、铼配合物，研究了它们的构效关系、活细胞成像、抗肿瘤机制等，在癌症治疗的同时监测癌细胞内微环境的变化和细胞器的损伤过程，实现诊疗一体化，为线粒体靶向的诊疗药物的开发提供了新的策略。. 通过该项目的研究，在ACS Applied Materials & Interfaces, Chemical Communications, Inorganic Chemistry Frontiers, Dalton Transactions 等杂志上以发表标注本项目的SCI收录论文共 6 篇，其中影响因子 >4.0 的第一/通讯作者论文 6 篇。协助培养博士生 2 名，硕士 1 名。.