血管紧张素-(1-7)在动脉粥样硬化中对基质金属蛋白酶-8的调控和机制研究

Recently, Angiotensin-(1-7) (Ang-(1-7)) has been found to be the new member of renin-angiotensin system. Ang-(1-7) shows protective effect to atherosclerosis, compared to Ang II. We previously found that Ang-(1-7) can be generated by cleavage by matrix metalloproteinase-8 (MMP8), and MMP8 promotes the development of atherosclerosis. However, the regulatory effect of Ang-(1-7) on MMP8 has not been elucidated yet. Therefore, we hypothesize that Ang-(1-7) could inhibit Ang II induced MMP8 expression and activity. To verify the hypothesis, we aim to investigate the regulation of Ang-(1-7) on MMP8 and related mechanism. We will study the effect of Ang-(1-7) on MMP8 expression and activity via regualtion of gene transcription, activation of latent proenzymes and tissue inhibitors of metalloproteinases in smooth muscle cells in vitro and in atherosclerotic mouse model in vivo. The project will reveal the protective role of Ang-(1-7) in atherosclerosis through inhibition of Ang II induced MMP8, and provide new ideas for the therapy of atherosclerosis.

最新研究发现，血管紧张素-(1-7)（Ang-(1-7)）是肾素-血管紧张素系统的新成员之一，与血管紧张素II（Ang II）相比，Ang-(1-7)在动脉粥样硬化中发挥着保护作用。我们前期工作发现Ang-(1-7)可由基质金属蛋白酶8（MMP8）剪切生成，MMP8对动脉粥样硬化发展起着促进作用，然而，Ang-(1-7)对MMP8是否存在反向调节作用尚不清楚。由此，我们假说Ang-(1-7)能抑制Ang II诱导的MMP8的表达及活性。为验证该假说，本项目将研究Ang-(1-7)对于MMP8的调控和作用机制，运用在体外平滑肌细胞及动脉粥样硬化小鼠模型，观察Ang-(1-7)通过基因转录、酶原活性、基质金属蛋白酶组织抑制物不同水平调控MMP8的表达及活性，旨在发现 Ang-(1-7)是否能通过抑制Ang II诱导的MMP8，从而发挥对动脉粥样硬化保护作用，以期为动脉粥样硬化的治疗找到新思路。

血管紧张素-(1-7)（Ang-(1-7)）是肾素-血管紧张素系统的新成员之一，最新研究发现Ang-(1-7)可以拮抗血管紧张素II（Ang II）的作用，对心血管疾病发挥着保护作用。本研究拟观察Ang-(1-7)在动脉粥样硬化中对基质金属蛋白酶8（MMP8）的调控和作用机制。本研究发现Ang II能增加体外平滑肌细胞MMP8的表达，而Ang-(1-7)作用于MAS受体，有效地抑制Ang II诱导的MMP8的表达。Ang-(1-7)通过抑制p38 MAPK激活，从而对MMP8的表达起调控作用。进一步在ApoE-/-动脉粥样硬化小鼠模型中，我们发现Ang-(1-7)的治疗减少了Ang II诱导的动脉粥样硬化斑块面积的增加。Ang II增加了动脉粥样硬化斑块中和小鼠血清中MMP8的水平，而Ang-(1-7)有效地抑制了Ang II诱导的MMP8。Ang II的输注使动脉粥样硬化斑块中的I型胶原的含量减少，相比之下，Ang-(1-7)与Ang II的联合输注使动脉粥样硬化斑块中的I型胶原含量增加，从而稳定了动脉粥样硬化斑块。我们的研究首次证明了Ang-(1-7)可以通过抑制Ang II诱导的MMP8，对动脉粥样硬化起着保护作用，并阐明了相关的作用机制。项目负责人以第一作者身份已在SCI杂志上发表2篇文章，并就相关内容在国际会议上进行2次大会发言及1次壁报展示。该研究为Ang-(1-7)作为动脉粥样硬化防治的新途径提供了理论依据。