慢性间歇低氧致血管紧张素-（1-7）/血管紧张素II失衡在哮喘气道重塑中的作用及机制

Obstructive sleep apnea (OSA) is an independent risk factor for refractory asthma. The mechanisms involved obesity, chronic airway inflammation and oxidative stress, but the exact mechanism has not been elucidated. Chronic intermittent hypoxia (CIH) is an important pathophysiological mechanism of OSA, which can cause increased oxidative stress, leading to changes in local angiotensin system (RAS)，It has been found that CIH can induce the imbalance of angiotensin II (AngII) / angiotensin - (1-7) [Ang- (1-7)], which further causes the tissue injury. On the other hand, our previous study has confirmed that Ang- (1-7) / AngII imbalance leads to increased airway remodeling. However, whether CIH can induce the Ang- (1-7) / AngII imbalance further leading to the increased airway remodeling has not yet been reported. Therefore, based on CIH this point, this study is aimed to establish CIH-induced cell and animal asthma model, to further explore the mechanisms and signal pathways of CIH-induced Ang- (1-7) / AngII imbalance in asthma airway remodeling. This study serves to provide new vision and direction on the pathogenesis of OSA-induced refractory asthma.

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是难治性哮喘的独立危险因素，相关机制涉及肥胖，气道慢性炎症及氧化应激等，但确切机制尚未阐明。慢性间歇低氧（CIH）是OSA重要的病理生理机制，其可引起氧化应激水平增高，进而导致局部血管紧张素系统（RAS）变化，已有研究发现CIH可以诱导血管紧张素II（AngII）/血管紧张素-（1-7）[Ang-(1-7)]失衡发生，进一步造成组织损伤的发生。另一方面，我们前期的研究已经证实Ang-(1-7)/AngII失衡导致气道重塑的加重。然而，CIH是否可以致Ang-(1-7)/AngII失衡的作用从而加重气道重塑的发生尚未见相关研究。因此，本研究立足CIH这一角度，拟建立CIH刺激下细胞和动物哮喘模型，进一步探索CIH致Ang-(1-7)/AngII失衡促进哮喘气道重塑的相关机制以及信号通路，为揭示OSA导致难治性哮导致难治性哮喘的机制提供新的思路和方向。

项目背景：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是支气管哮喘（哮喘）控制不佳的独立危险因素，涉及机制复杂。而作为OSA主要病理生理特征的慢性间歇缺氧（CIH）对哮喘本身的影响具有重要作用，本研究立足CIH所引起肾素-血管紧张素系统（RAS）组分AngII/Ang-(1-7)的失衡，本研究旨在探索CIH促进哮喘气道重塑发生发展的相关机制，从崭新的机制角度探讨OSA/CIH促进哮喘气道重塑的作用途径。研究致力解决的科学问题是：CIH所引起的AngII/Ang-(1-7)失衡对哮喘气道重塑影响的机制。.主要研究内容：课题组假设CIH通过RAS的激活加重了TGF-β介导的EMT和气道重塑。通过实细胞和动物实验验证Ang-（1-7）逆转CIH加重TGF-β信号通路介导的EMT过程，即抑制气道重塑过程，也为CIH加重哮喘的机制提供了新的见解。.关键数据：我们将卵清蛋白（OVA）激发的哮喘小鼠暴露于CIH，观察到CIH加重了OVA激发小鼠气道炎症和胶原沉积。与OVA组相比，OVA+CIH组气道上皮细胞标志物E-cadherin表达水平较低，气道平滑肌标志物α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和Ⅳ型胶原表达水平较高，并伴有TGF-β/Smad通路的激活。Ang-（1-7）可逆转上述变化。细胞实验中我们将LPS处理的支气管上皮细胞暴露于CIH，结果显示CIH可诱导TGF-β通路介导的EMT激活，Ang-（1-7）可逆转该变化且存在剂量依赖效应，且Ang-（1-7）的这一作用可被Ang-（1-7）特异性Mas受体拮抗剂A779所阻断。因此，Ang-（1-7）可以逆转CIH诱导的TGF-β信号通路介导的EMT过程，从而抑制气道重塑过程，这也进一步提示RAS可能参与OSA致难治性哮喘相关气道功能障碍的病理生理过程。.科学意义：在现有的研究基础上，本研究立足CIH这一角度，通过，进一步探索CIH致Ang-(1-7)/AngII失衡促进哮喘气道重塑的相关机制以及信号通路，为揭示OSA导致难治性哮喘的机制提供新的思路和方向。本项目特色和创新之处在于，首次将OSA/CIH致难治性哮喘的机制与RAS双轴效应进行探讨和研究，为揭示OSA导致难治性哮喘的机制提供新的思路和方向，具有重要的科学意义。