血管紧张素1-7对库欣病的治疗作用及其机制研究

Angiotensin 1-7 (Ang1-7) is renin-renin-angiotensin-aldosterone system (RASS) new members, with the dilation of blood vessels, lower blood pressure, restrain proliferation effects, there is no research on the expression and function of Ang1-7 in pituitary gland up to now. Our primary research shows that Ang1-7 located in the pituitary gland and AtT20 cells, restrain AtT20 cells, Ang1-7 can block proopiomelanocortin (POMC) expression and decrease secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), Ang1-7 can inhibit AtT20 cell proliferation as well, whereas Ang1-7 has no effect on primary culture pituitary cells. These results suggest that Ang1- 7 may act as a new promised drug for Cushing's disease. Based on these data, our study will further explore the mechanism of Ang1- 7 effect in pituitary, in addition, we will further confirm Ang1- 7 effect in Cushing's disease nu/nu mice model and primary culture human pituitary tumor cell so as to provide a new treatment for Cushing's disease.

血管紧张素1-7（Ang1-7）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）的新成员，具有扩张血管，降低血压，抑制增殖等作用，其在垂体中的表达和功能尚无研究。我们课题组前期的研究表明，Ang1-7在垂体及促肾上腺皮质激素肿瘤细胞系AtT20细胞中表达，抑制AtT20细胞前阿黑皮原基因(POMC)的表达和促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌，同时抑制AtT20细胞的增殖，而对原代培养的正常垂体细胞没有作用，这些结果提示Ang1-7可能作为治疗库欣病的新的药物分子。本课题将在上述研究基础上，进一步研究Ang1-7的作用机制，并在库欣病的裸鼠模型上及库欣病人手术标本原代培养的肿瘤细胞中证实Ang1-7抑制激素分泌和细胞增殖的作用，为库欣病治疗提供一种新的途径。

库欣病，是由于分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体肿瘤导致的高皮质醇及其引起的高血压，高血糖，脂肪堆积，骨质疏松等一系列症状的临床综合征。库欣病目前没有有效安全的药物治疗。血管紧张素1-7（Ang1-7）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）的新成员，具有扩张血管，降低血压，抑制增殖等作用，我们的研究表明，Ang（1-7）及其受体MAS在垂体促肾上腺皮质激素细胞中及垂体促肾上腺皮质激素肿瘤细胞系AtT20细胞中表达.ELISA分析表明，库欣病人和无功能腺瘤病人的血清Ang（1-7）没有明显差异，但是库欣病人肿瘤标本中MAS受体的mRNA的水平下调，提示了Ang（1-7）－MAS轴可能在促肾上腺皮质激素垂体肿瘤的发生中起到一定的作用。进一步的实验表明Ang（1-7）抑制AtT20细胞前阿黑皮原基因(POMC)的表达，抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌，同时Ang（1-7）可以促进AtT20细胞糖皮质激素的核转位，促进ACTH反馈抑制，从而抑制高皮质醇引起的病症。另一方面，Ang1-7可以直接抑制AtT20细胞的增殖，促进 AtT20细胞的凋亡，在Ang（1-7）的作用下，凋亡相关基因如P27kip1，CASPASE3, PARP呈现剂量依赖地增加。裸鼠实验也表明，Ang1-7减少裸鼠血中ACTH的浓度，抑制裸鼠移植瘤的大小。Ang（1-7）抑制促肾上腺皮质激素分泌，促进垂体促肾上腺皮质激素细胞凋亡，抑制其增殖，有望成为一种治疗垂体促肾上腺激素肿瘤的新药。