基于PPARγ通路的管花肉苁蓉“异病同治”效应物质发现及作用机制研究

Alzheimer's disease (AD) and osteoporosis (OP) are two kinds of interrelated common diseases which are harmful for human health and even influence the quality of life. Natural medicine therapies possess significant advantages. In preliminary study, we found that Cistanche tubulosa, a Xinjiang regional medicine, has significant effectiveness on AD and OP simultaneously, which belongs to the Chinese traditional medicine theory “homotherapy for heteropathy”. However, the effective substance and mechanism(s) of “homotherapy for heteropathy” are unclear, and urgently need for further investigation. Based on the preliminary study, we adopt the integrated research strategy with multi-disciplinary and means under the guidance of TCM theory “kidney leads the bone grow and produce bone marrow, kidney is accessible to brain” and “treatment according to syndrome differentiation”. On the premise of comprehensive characterization of the components in C. tubulosa, we design screening model and evaluation method by multi-targets fishing/main effectiveness assessment strategy combined online elimination/trapping method according to the key pathological link and PPAR-γ pathway. Then identify “homotherapy for heteropathy active components” from C. tubulosa; Use reasonable experiment design/nonlinear modeling/multi-objectives optimization method to optimize the proportion of active component group; Investigate the mechanism(s) of “homotherapy for heteropathy active components” based on PPAR-γ pathway. Finally, we hope to provide more experimental evidences and technological references for in-depth study of Xinjiang genuine regional drug via the implementation of this project.

老年性脑痴呆症（AD）和骨质疏松症（OP）是严重危害人类健康和生活质量且彼此相互关联的两种疾病，天然药物治疗具有明显优势。课题组前期研究发现：新疆道地药材管花肉苁蓉（C药材）可同时治疗AD和OP且疗效确切，属于中医“异病同治”范畴。但“异病同治”的物质基础不明，作用机制不清，亟待研究。本课题拟在前期研究基础上，以中医理论“辨证论治”和“肾主骨，生髓，通于脑”为指导，采用多学科交叉的系统整合研究策略，以C药材为研究对象，在全面表征药材化学成分的前提下，采用针对疾病关键病理环节的靶细胞模型，通过多靶垂钓/主效评估结合在线缺失/捕获技术，辨识C药材的“异病同治活性成分群”；采用合理实验设计-非线性建模-多目标优化方法优化活性成分群配比；基于PPAR-γ通路，初步探索C药材“活性成分群”发挥“异病同治”的作用机制。拟通过本课题的立项实施，为新疆道地药材的深入研究开发提供实验依据和技术参考。

骨质疏松症（OP）是一种骨退行性疾病，其特征是骨量的逐渐减少和骨组织微结构的破坏。阿尔茨海默症（AD）是常见的神经退行性疾病，其特征是持续的智力下降、认知障碍和丧失独立生活能力。从症状和病理特征上看OP和AD似乎是完全独立的两种疾病，但临床上经常会有OP和AD合并症的存在。据研究报道AD患者发生OP的风险增加，且OP患者更易发生AD。研究显示，全球2016年患有AD的老年人的医疗总费用估计为2360亿美元，OP患者每年的直接医疗总费用估计为170−200亿美元，并且OP合并AD的发生率在老年人中占有较高比例。然而，关于OP合并AD的相关研究甚少，治疗药物有限，作用机制尚待探索。研究发挥双重效果的一种药物来替代单独起效的多种药物，可以使合并症患者减少因同时服用多种药物而带来的身体负担，并减少花费，同时也可在一定程度上避免联合用药所产生的毒副作用或不良反应，因此，研究并开发抗OP合并AD的尤为急迫重要。本研究采用HPLC高效液相色谱对管花肉苁蓉药材进行了系统的化学成分研究，描绘了药材化学成分轮廓，建立了10批药材的指纹图谱；通过响应面设计获得了管花肉苁蓉中苯乙醇苷部位的制备工艺参数，并对苯乙醇苷部位进行系统的质量标准研究，制订了苯乙醇苷部位的质量标准（草案）；通过体外靶细胞迭代反馈结合文献和网络药理学研究，初步筛选出管花肉苁蓉苯乙醇苷部位中4个活性成分；采用靶细胞生物亲和捕集结迭代反馈策略，辨识确证得到了管花肉苁蓉中发挥“异病同治”作用的主效成分；通过体外靶细胞模型及体内斑马鱼模型和大鼠骨质疏松症合并老年性脑痴呆症的共病模型分别验证了主效成分的体内外活性作用；结合分子生物学等多组学手段探讨了主效成分抗骨质疏松症合并老年性脑痴呆症共病的整合作用机制。通过本项目的研究，为中药主效成分群发现与整合作用机制研究提供借鉴，为传统中药及其复方的临床应用和二次开发提供科学依据和数据支撑。