IDH1基因突变在ATRX缺失胶质瘤生长和进展中的作用与机制

Glioma is the most common type of primary brain tumor with extremely poor prognosis. Some of the high incidence gene mutations, such as IDH1 and ATRX, has become the molecular markers in classification and prognosis of gliomas. However, the roles of these molecular changes in the initiation and progression of glioma remain unclear due to the absence of ideal glioma model with IDH1 and ATRX mutation. In our recent work, a series of ATRX gene knockout cells of tumor and neural stem cells were established and the innovative function of ATRX were defined. According to these discoveries, we proposed that IDH1 mutation may promote the growth and malignant progression in ATRX deleted glioma by altering metabolism, reducing the damage of DNA and activation of alternative lengthening of telomeres (ALT). In this proposal, we suppose to identify the promotional roles of IDH1 mutation in initiation and progression of glioma with ATRX deficiency. Then, we try to figure out the mechanisms through studying the pattern changes of pyruvate metabolism, pathway activation of DNA repair, homologous recombination (HR) and ALT. This research would provide some knowledge for developing new precise therapy of glioma.

胶质瘤是颅内最常见的原发肿瘤，治疗效果差。IDH1、ATRX等基因突变在特定胶质瘤中发生率极高，已成为胶质瘤分类与预后的特征性分子标记物。目前因缺乏理想的IDH1、ATRX突变的胶质瘤模型，难以明确其在胶质瘤发生发展中的作用与机制，不能用于指导治疗。我们新近建立了系列ATRX基因敲除的神经干细胞、肿瘤细胞等模型，根据前期研究结果推测：IDH1突变可能通过改变代谢、减轻DNA损伤、活化端粒替代延长（ALT）等途径，促进ATRX缺失胶质瘤的生长与恶性进展。本项目拟首先明确IDH1基因突变在促进ATRX蛋白缺失胶质瘤发生发展中的作用；然后通过研究IDH1基因突变后肿瘤中丙酮酸代谢通路与模式的改变，DNA损伤修复通路活化情况，基因同源重组（HR）与ALT的激活情况及其相互关系，探讨IDH1基因突变促进ATRX缺失胶质瘤生长与恶性进展的机制。项目研究可能为特定分子表型胶质瘤精准靶向治疗提供新的依据。

脑胶质瘤治疗的难点是无一例外恶性进展，根据脑胶质瘤特异的分子改变，寻找遏制胶质瘤恶性进展的靶点，开展精准靶向治疗是提高疗效的重要策略之一。IDH1、ATRX等基因突变在特定胶质瘤中发生率极高，已成为胶质瘤分类与预后的特征性分子标记物。但其在胶质瘤发生、发展中的机制不明确，在胶质瘤精准靶向治疗中的作用与意义有待研究阐明。.本项目研究首先证实了IDH1突变、ATRX缺失促进神经干细胞形成脑肿瘤。随着研究的深入，发现ATRX缺失不仅仅是星形胶质瘤的分类标志物，而且是肿瘤细胞活化端粒替代延长（ALT）机制的前提（部分结果在2020年美国癌症研究协会年会交流）。随后发现，IDH1基因突变、ATRX蛋白缺失后，肿瘤细胞端粒出现损伤，克服DNA损伤，是胶质瘤发生与恶性进展的重要机制（相关研究结果2019年发表于 EMBO J）。目前研究已明确了几种IDH1基因突变、ATRX蛋白缺失胶质瘤克服DNA损伤的关键分子，相关研究结果正在整理投稿。当前已模拟筛选出针对性靶向治疗的候选药物，有待下一步开展临床转化研究。.本课题研究阐明了端粒DNA损伤是IDH1突变、ATRX缺失胶质瘤最初生长缓慢的原因，克服端粒DNA损伤可导致肿瘤生长迅速，恶性进展。研究已初步明确了IDH1突变、ATRX缺失胶质瘤恶性进展的关键靶点，并筛选出了潜在的精准靶向药物。不仅在理解此类胶质瘤的发生发展机制方面取得了突破性进展，而且具有明确的临床转化意义。