四物汤复方作用机理的数学模型研究

用数学模型研究中药复方作用机理，能够将中药复方定性与定量相结合，便于药物之间的比较，更好地阐明中药的作用特点，增强人们对中药的信心。中药作用机理的数学模型研究取得了许多有价值的成果，但运用现有的研究思路和技术方法仍然不能充分反映中药多组分协同、多通路、多靶点的作用特点。项目拟在课题组血虚证和四物汤整体、器官、细胞和分子水平作用机理前期研究的工作基础上，采用复杂系统理论、复杂网络理论和定性数学理论，提出基于博弈论的组合成分模型、基于粗糙集的组合系统模型、基于分子网络调控的组合靶点模型，并在以上模型的基础上基于定性因果推理建立四物汤机理研究的综合数学模型- - 多源因果法。该方法融合多组分、多水平、多通路和多靶点的中药复方特点，提供新的客观、准确评价中药复方药效和药理作用的计算生物学方法，为中药药理学和药效学研究提供新的思路和关键技术。

中药复方在我国有几千年的临床应用历史，在长期医学实践中形成了独特的中医药理论体系，方剂在病证结合、方证对应、理法方药一致的条件下，通过方剂本身的多组分作用在人体的多靶点，融拮抗、补充、整合、调节等多种功效而起到治疗作用。中药研究应建立体现自身特点的研究方法和评价体系。用数学模型研究中药复方的作用机制，可以更好地阐明中药的作用特点，便于药物之间的比较，增强人们对中药的信心。. 项目建立了四物汤的多方博弈模型。项目基于集合的概念从模糊数学的量化描述角度探讨四物汤的“君臣佐使”，提出模糊子集和隶属度函数的计算方法。首先提出“君臣佐使”的分子生物学表述，然后根据“君臣佐使”的分子生物学表达和最大隶属度原则，对应于证候模型各靶点和功能群提出“君臣佐使”模糊子集和隶属度函数的计算方法。项目以四物汤为例，根据四物汤各单药对辐射小鼠骨髓造血的调节作用实验，依据最大隶属度原则，得出地黄和当归属于“君臣药”模糊子集，白芍属于“反佐”模糊子集，川芎属于“使药”模糊子集；根据四物汤的多方博弈模型和实验所选取的靶点，得到一组最优配比；以四物汤三味药拆方实验数据的分析为例，建立了基于粗糙集的配伍分析方法和相关预测模型。项目应用模糊集合进行四物汤多成分交互分析，得到熟地、当归、川芎、白芍对于实验靶点的隶属度函数，然后将其作为博弈模型的收益函数，建立四物汤的多方博弈模型，并应用于几种不同配比的四物汤药效分析。根据四物汤的多方博弈模型和实验所选取的靶点，得到一组最优配比。. 项目建立了基于粗糙集和信息熵理论的四物汤实验数据分析方法。分析方法直接从数据出发, 在不损失信息的条件下寻找指标与影响因素之间的相关关系, 能处理定性因素以及不确定因素。以四物汤三味药拆方实验数据的分析为例，建立了基于粗糙集的配伍分析方法和相关预测模型。. 在基于博弈论的中药组合成分模型、基于粗糙集的多水平模型、基于分子网络调控的组合靶点模型的基础上，应用定性因果推理进行因果关系冲突处理，提出阐释复方中药作用机制的综合方法——多源因果法。通过本方向不断的深入研究，可望逐步发掘中药在系统思维指导下的方剂配伍实践经验，建立多学科交融的中医方剂现代研究方法，并与当前国际系统生物学的系统性、个体化诊疗研究一起，共同开辟复杂病证治疗以及药物组合发现的新途径。