肝再生增强因子对急性缺血性肾损伤的干预作用及机制研究

急性缺血性肾损伤导致的急性肾衰竭（ARF）是临床常见的急危重症，已证实抑制肾小管上皮细胞凋亡或/和促进其增殖可减轻肾损伤，目前虽针对其已知的病因或机制及早进行干预治疗，但ARF的死亡率仍高达50%。说明ARF的发生发展机制尚未阐明，近年研究发现，炎症反应在ARF尤其是急性缺血性肾损伤中起着重要作用,抑制肾脏的炎症细胞浸润和炎症介质产生可促进肾损伤的恢复。肝再生增强因子(ALR)是近年发现的细胞因子,在肾脏有较高表达，我们前期研究已证实，在中毒性急性肾衰竭时ALR可以抑制肾小管上皮细胞凋亡，促进其增殖因而减轻肾脏病理和肾功能损害。在肝脏的研究显示，ALR能抑制炎症细胞的活性、减少炎症因子的产生。本研究旨在探讨急性缺血性肾损伤时，ALR对肾脏病理及功能的影响，探讨其作用机理是否与其抑制肾组织炎症反应有关，并探讨其作用途径，以利进一步了解ARF的发生发展机制，寻求新的干预措施。

在3年的时间内，提前完成了所有研究内容。在该研究中，我们主要探讨了肝再生增强因子（ALR）在对急性缺血性肾损伤中的保护作用及机制研究。.1.主要研究结果：在急性缺血性肾损伤模型的体内实验中，我们发现ALR在损伤和再生的肾小管上皮细胞中有较高表达，其表达量随病程呈动态变化，提示ALR参与了急性缺血性肾损伤的病理改变过程。给予急性缺血性肾损伤大鼠模型注射ALR后，发现AKI大鼠的死亡率下降，肾脏的病理损害减轻、肾功能明显改善，显示ALR对急性缺血性肾损伤有保护作用。进一步研究发现，ALR对急性缺血性肾损伤的保护作用与它能够促进小管上皮细胞增殖、抑制其凋亡、抑制肾组织炎症有关。ALR可能通过促进Bcl-2、Akt的表达、抑制Bax、P53的表达，继而抑制Caspase-3的活性发挥抗凋亡作用的。同时发现：ALR能够减少肾脏局部的中性粒细胞等炎症细胞浸润、抑制MCP-1、ICAM-1、TNF-α等炎症因子的表达。在体外实验中发现，外源性加入ALR能够减弱p38MAPK通路的表达，提示ALR通过p38MAPK通路抑制肾脏的炎症反应。我们同时制备和鉴定了重组人肝再生增强因子单克隆抗体，为建立一种稳定、可靠的ALR检测方法，以便深入研究ALR在肾脏疾病中的作用奠定基础。.2.主要成果：我们在国际上首次证实并报道了ALR参与了急性肾损伤的病理改变过程。在国际上首次发现并证实ALR对急性肾损伤时肾组织的保护作用及机制，为其临床应用奠定了基础。我们制备了抗重组人肝再生增强因子单克隆抗体，为建立一种稳定、特异及简便的临床检测方法奠定基础。我的研究发现得到了该领域学者的广泛认同及引用，发表论文7篇，其中，在SCI杂志上发表论著3篇，在CSCD期刊杂志上发表论著2篇，单就2010年发表在NDT杂志上的论文目前就已经被SCI杂志引用了7次。该研究成果在全国肾脏病年会上多次得到交流，获得省部级二等奖一项，厅局级一等奖一项、市级科技进步奖三等奖一项。在该课题资助下，培养了 2名博士研究生（1名在读），4名硕士研究生，培养了中青年学术带头人1名。