溶血磷脂酸对未成熟心肌缺血损伤的保护及机制研究

先天性心脏病围体外循环期脏器保护中，尚缺乏针对未成熟心肌发育特征的有效的心肌保护措施。本课题组以往研究表明溶血磷脂酸（LPA）通过其不同的受体亚型参与心脏细胞生长调节，近期研究显示LPA受体亚型3（LPA3）在未成熟心肌的表达远高于其在成熟心肌。本课题拟研究1）LPA抗未成熟心肌缺血再灌注损伤并确认心肌内存在LPA-LPA1促凋亡和LPA-LPA3促存活的生长平衡调节系统；2）阐明miR-23a经靶向抑制LPA1表达传递LPA促心肌细胞存活的信号；3）研究LPA对未成熟心肌细胞葡萄糖摄取的影响和对胞内游离钙离子浓度的调节及LPA受体亚型在其中的作用；4）阐明IP3R等钙通道和经典的PI3K/Akt信号通路在上述葡萄糖摄取中的作用。本课题旨在论证LPA是一个新的潜在的未成熟心肌保护分子，抗凋亡和促进能量物质利用是其主要保护环节，LPA受体亚型和钙通道是其关键作用靶点。

先天性心脏病围体外循环期脏器保护中，尚缺乏针对未成熟心肌发育特征的有效的心肌保护措施。本课题组以往研究表明溶血磷脂酸（LPA）通过其不同的受体亚型参与心脏细胞生长调节，近期研究显示LPA受体亚型3（LPA3）在未成熟心肌的表达远高于其在成熟心肌。在本研究中我们从离体心脏和细胞水平发现LPA对未成熟心肌缺血/再灌注损伤的保护作用，LPA预处理有助于未成熟心肌缺氧复氧损伤的功能复苏以及减轻未成熟心肌缺血再灌注后的细胞凋亡和坏死，且此效应通过LPA1/3受体介导。进一步的信号机制研究发现LPA1/3-PI3K/AKT信号通路参与了LPA的抗缺氧/复氧诱导心肌细胞损伤的作用。此外，我们还发现心肌细胞确实存在LPA-LPA1和LPA-LPA3平衡调节系统，而miR-23a在其中发挥关键作用，即LPA通过激活LPA3受体及其下游的PI3K/AKT信号促进了miR-23a表达，由于LPA1是miR-23a 的新的直接作用靶点，进而抑制了LPA1，最终导致心肌细胞肥大。在机制的研究中我们发现LPA信号并不影响心肌细胞葡萄糖摄取和钙调节，证明初始的研究假设并不成立，说明LPA信号并不是通过影响葡萄糖代谢和钙信号发挥心肌保护作用，但在此过程中我们发现LPA可以促进未成熟心肌细胞的增殖，提示LPA信号可能作为一种促生长存活信号在未成熟心肌缺血/再灌注损伤过程中发挥保护作用。